原發性中樞神經系統淋巴瘤發病不同階段影像學和病理學特點

劉靜 魏清柱 呂田明

原發性中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）臨床表現多樣，影像學表現為瘤樣病灶，亦表現為浸潤性病灶，呈現明顯的個體多樣性，且發病不同階段影像學表現亦呈現多樣性，這種個體和時間的多樣性常給臨床診斷帶來困惑。本文報告1例原發性中樞神經系統淋巴瘤患者，并復習相關文獻，以期提高對腫瘤的診斷與鑒別診斷能力。

病歷摘要

患者 女性，29歲，漢族，因左側肢體乏力1個月，于2013年7月28日入院。患者于1年余前（2012年4月）無明顯誘因出現右眼視力下降，尚能辨別手指，左眼視物模糊，雙眼左側視野同向缺損，無頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、肢體無力和抽搐發作，于2012年5月11日首次入院。體格檢查：神志清楚，語言流利；雙側瞳孔等大、等圓，直徑約2 mm，對光反射靈敏，雙眼視力粗測下降，雙眼左下象限同向偏盲，各向眼動充分；四肢肌力和肌張力正常，雙側指鼻試驗、跟?膝?脛試驗穩準，四肢深淺感覺和腱反射對稱存在，雙側病理征未引出，腦膜刺激征陰性。實驗室檢查血常規和肝腎功能試驗均于正常值范圍，腰椎穿刺腦脊液檢查于正常值范圍。頭部MRI顯示，右側頂枕葉T1WI稍低信號，T2WI和FLAIR成像高信號 ，增強掃描病灶呈點狀強化（圖1）。臨床擬診為“中樞神經系統脫髓鞘病變”。予以甲潑尼龍1000 mg/d（×5 d）靜脈滴注沖擊治療后序貫甲潑尼龍 500 mg/d（× 3 d）、250 mg/d（× 3 d）、120 mg/d（×3 d）靜脈滴注和潑尼松60 mg/d（×3 d）、30 mg/d（× 3 d）、15 mg/d（× 3 d）、5 mg/d（× 3 d）口服，視力和視野完全恢復。患者1個月前出現左側肢體無力，不能獨自行走和持物，伴頭痛、頭暈、惡心、非噴射性嘔吐，無肢體抽搐和意識障礙，當地醫院診斷為“脫髓鞘假瘤”，予以甲潑尼龍80 mg/d靜脈滴注2 d，效果欠佳。為求進一步診斷與治療，遂至我院就診，門診以“多發性硬化？脫髓鞘假瘤？”收入院。患者自發病以來，精神、睡眠差，食欲不佳，大小便正常，體重無明顯變化。

既往史、個人史及家族史 患者既往身體健康，否認肝炎、結核病等傳染性疾病病史，否認藥物和食物過敏史，否認高血壓、糖尿病、心臟病病史，否認外傷和手術史。個人史和家族史無特殊。

體格檢查 患者體溫36.8℃，呼吸20次/min，心率 84 次/min，血壓 125/78 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神經系統檢查：神志清楚，語言流利，雙側瞳孔等大、等圓，直徑約2 mm，對光反射靈敏，雙眼視力粗測下降，雙眼左下象限同向偏盲，各向眼動充分；鼻唇溝對稱，伸舌居中；右側肢體肌力和肌張力正常，左上肢肌力2級、左下肢3級，左側肢體肌張力下降；雙側指鼻試驗、跟?膝?脛試驗穩準，四肢深淺感覺對稱存在，左側腱反射活躍、右側正常，左側病理征陽性、右側陰性，腦膜刺激征陰性。

輔助檢查 實驗室檢查：血常規和肝腎功能試驗均于正常值范圍，腰椎穿刺腦脊液檢查于正常值范圍。影像學檢查：頭部MRI顯示，右側額頂葉T1WI低信號，T2WI和FLAIR成像高信號，增強掃描病灶呈明顯均勻強化，邊界清晰（圖2）。

圖1 2012年頭部MRI檢查所見 1a 橫斷面T1WI顯示，右側頂枕葉略低信號影（箭頭所示） 1b 橫斷面T2WI顯示，右側頂枕葉高信號影（箭頭所示） 1c 橫斷面FLAIR成像顯示，右側頂枕葉高信號影（箭頭所示） 1d 橫斷面增強T1WI顯示，右側頂枕葉病灶呈點狀強化（箭頭所示） 圖2 2013年頭部MRI檢查所見 2a 橫斷面T1WI顯示，右側額頂葉低信號影，約6 cm×5 cm×3 cm（箭頭所示） 2b 橫斷面T2WI顯示，右側額頂葉高信號影（箭頭所示） 2c 橫斷面FLAIR成像顯示，右側額頂葉高信號影（箭頭所示） 2d 橫斷面增強T1WI顯示，右側額頂葉病灶呈均勻強化，周圍腦組織水腫（箭頭所示）Figure 1 Cranial MRI findings on the first onset in 2012 Axial T1WI showed a low?intensity lesion located in the right parietal and occipital lobes(arrow indicates,Panel 1a).Axial T2WI showed a high?intensity lesion in the right parietal and occipital lobes(arrow indicates,Panel 1b).Axial FLAIR showed a high?intensity lesion in the right parietal and occipital lobes(arrow indicates,Panel 1c).Axial enhanced T1WI demonstrated punctate enhancement(arrow indicates,Panel 1d).Figure 2 Cranial MRI findings on the second onset in 2013 Axial T1WI showed a low?intensity lesion with the size of about 6 cm ×5 cm ×3 cm located in the right frontal and parietal lobes(arrow indicates,Panel 2a).Axial T2WI showed a high?intensity lesion in the right frontal and parietal lobes(arrow indicates,Panel 2b).Axial FLAIR showed a high?intensity lesion in the right frontal and parietal lobes(arrow indicates,Panel 2c).Axial enhanced T1WI showed the lesion was obvious homogeneous enhancement and there was large edema around the lesion in the right frontal and parietal lobes(arrow indicates,Panel 2d).

診斷與治療經過 臨床擬診為原發性中樞神經系統淋巴瘤，遂于2013年7月31日于全身麻醉下行右側額頂葉占位性病變切除術。術中可見病灶位于右側額頂葉腦實質內，似有假性邊界，呈黃白色，質地較韌且稍硬，無包膜，血供較少。于手術顯微鏡下全切除腫瘤，行組織病理學檢查。（1）大體標本觀察：手術切除標本呈灰白色不規則組織塊，大小約6.10 cm×5.10 cm×3.20 cm，質地較硬，無包膜，血供較少。經體積分數為4%的中性甲醛溶液固定，常規脫水、透明、石蠟包埋，制備4 μm連續切片，行HE染色和免疫組織化學染色。（2）HE染色：腫瘤組織呈彌漫性分布，部分圍繞并侵犯血管，腫瘤細胞體積較大，胞質較豐富，胞核大小形態不一，核深染，可見1個或多個清晰核仁，核分裂象易見，并可見片狀壞死，間質小血管增生（圖3）。（3）免疫組織化學染色：采用EnVision二步法，檢測用試劑盒購自基因科技（上海）股份有限公司；檢測用抗體包括CD3（1∶50）、CD10（1∶50）、CD20（1∶150）、CD30（1∶125）、配對盒基因5（PAX5，1∶25）、多發性骨髓瘤癌基因1（MUM1，1∶2）、周期蛋白 D1（cyclin D1，1∶80）、間變性淋巴瘤激酶（ALK，1∶100）、膠質纖維酸性蛋白（GFAP，1∶200）和Ki?67抗原（1∶150），均購自基因科技（上海）股份有限公司。結果顯示，腫瘤細胞胞膜 CD20（圖 4a）、胞核 PAX5（圖 4b）和MUM1（圖4c）呈陽性，少數腫瘤細胞胞膜CD10和CD30、胞核cyclin D1呈陽性，CD3、ALK和GFAP呈陰性，Ki?67抗原標記指數為80%。（4）EBER原位雜交檢測：采用地高辛標記的EBER探針［泰普生物科學（中國）有限公司］檢測EB病毒編碼mRNA，檢測結果呈陰性（圖5）。腫瘤組織呈明顯噬血管特性，圍繞并侵犯血管壁，最終病理診斷為彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL，生發中心B細胞型）。術后家屬放棄治療，遂出院，出院后3 d死亡。

討 論

圖3 光學顯微鏡觀察所見 HE染色 3a 腫瘤組織呈彌漫性浸潤分布，圍繞血管，中間小血管下方可見管壁破壞，血液成分滲出 ×100 3b 腫瘤組織侵犯血管壁，局部附壁血栓形成 ×200 圖4 光學顯微鏡觀察所見 免疫組織化學染色（EnVision二步法） 4a 腫瘤細胞胞膜CD20呈陽性 ×100 4b 腫瘤細胞胞核PAX5呈陽性 ×200 4c 腫瘤細胞胞核MUM1呈陽性 ×200 圖5 光學顯微鏡觀察顯示，EBER原位雜交呈陰性 原位雜交染色 ×100Figure 3 Optical microscopy findings HE staining The tumor was diffusely distributed around the blood vessels.The walls were destructed,and contents effused from an invaded vessel(Panel 3a). ×100 The mural thrombus formed at the site of an invaded vessel wall(Panel 3b). ×200 Figure 4 Optical microscopy findings Immunohistochemical staining(EnVision) The membrane of tumor cells was positive for CD20(Panel 4a). ×100 The nuclei of tumor cells were positive for PAX5(Panel 4b). ×200 The nuclei of tumor cells were positive for MUM1(Panel 4c). ×200 Figure 5 Optical microscopy findings showed EBER in situ hybridization(ISH)assay was negative. ISH staining ×100

原發性中樞神經系統淋巴瘤是一種罕見的源于腦、脊髓和眼的非霍奇金淋巴瘤（NHL），其發病率占全部中樞神經系統腫瘤的2.2%［1］，約90%為彌漫性大 B 細胞淋巴瘤［2?3］，其余為 Burkitt淋巴瘤、T 細胞淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤及其他特殊類型淋巴瘤。原發性中樞神經系統淋巴瘤在國外好發于器官移植和免疫缺陷者，在我國多發生于免疫功能正常者，高峰發病年齡為61～66歲，男性比例略高于女性，為1.1～1.7∶1，中位生存期約為3個月［4?6］。獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）患者發生原發性中樞神經系統淋巴瘤與EB病毒（EBV）感染有關［7］。在免疫功能正常者中，原發性中樞神經系統淋巴瘤與EB病毒感染無關。國外學者采用免疫組織化學染色將彌漫性大B細胞淋巴瘤區分為兩種免疫類型，即生發中心B細胞型（GCB）和非生發中心B 細胞型（non?GCB）［8］。

原發性中樞神經系統淋巴瘤的臨床表現通常無特異性，多表現為顱內高壓和神經系統損害癥狀與體征。影像學表現多樣，為實性占位性或浸潤性病變，實性占位性病變MRI顯示占位征象明顯，T1WI呈等或稍低信號，T2WI呈稍低、等或高信號，單個或多個同質病變，邊緣不規則，病變周圍可見不同程度水腫，增強掃描病灶明顯強化，表現為多種特殊的強化征象，如“缺口征”、“握拳征”、“臍凹征”和“蝴蝶征”等［9?11］，少數呈不均勻強化或未見明顯強化；浸潤性病變MRI信號改變與實性占位性病變相似，但占位征象不明顯，強化征象亦不明顯。該例患者發病早期病灶呈浸潤性，再次發病時呈實性占位性，提示兩種不同病灶可能是腫瘤不同發病階段的表現。發病早期浸潤性生長形成多發性衛星病灶，晚期衛星病灶融合為實體瘤。病變部位與原發性中樞神經系統淋巴瘤亞型相關［12］，生發中心B細胞型更常見于中心和中線附近，包括顱后窩，非生發中心B細胞型則主要位于側腦室外白質區域。

原發性中樞神經系統淋巴瘤的影像學表現與其病理學特點密切相關。淋巴瘤細胞沿血管周圍間隙［PVS，亦稱 Virchow?Robin間隙（VRS）］浸潤形成“袖套”樣結構，稱為嗜血管特性［2］，是原發性中樞神經系統淋巴瘤的重要病理學特點。原發性中樞神經系統淋巴瘤的嗜血管特性與其發生與發展密切相關。（1）原發性中樞神經系統淋巴瘤源于血管周圍間隙，與血管具有先天性密切關系：腫瘤發病機制一直存有爭議。有學者認為，最初的淋巴瘤細胞由血管周圍間隙內未分化的多能間葉細胞演變而來［13?15］。主流觀點認為，最初的淋巴瘤細胞是正常淋巴細胞受到致病因子誘導發生突變所致［16］。中樞神經系統淋巴細胞是腦組織免疫監視的重要組成部分，血管周圍間隙是中樞淋巴系統的主要組成部分［17?18］，是中樞神經系統免疫監視的主要通路，也是中樞神經系統淋巴細胞的主要聚集地。淋巴細胞穿過毛細血管后靜脈內皮，進入血管周圍間隙，通過腦膜淋巴管回到頸淋巴結。血管周圍間隙內的淋巴細胞在基因突變、病毒感染和（或）免疫功能異常等因素作用下發生惡性變，導致淋巴瘤。因此，無論何種學說均提示原發性中樞神經系統淋巴瘤源于血管周圍間隙。（2）淋巴瘤細胞在血管周圍間隙內形成后必然沿血管周圍間隙向外浸潤性生長，包繞血管形成“袖套”樣結構，這也是大多數腫瘤的特性，易沿淋巴系統擴散。原發性中樞神經系統淋巴瘤沿血管周圍間隙浸潤性生長早期首先形成多發性衛星病灶，此時影像學表現多為浸潤性病灶。隨著腫瘤細胞的不斷增殖最后融合為實體瘤，此時影像學則表現為實性占位性病變。原發性中樞神經系統淋巴瘤的嗜血管特性導致其極易侵犯血管壁，在早期沿血管周圍間隙浸潤性生長階段，血管壁未被嚴重破壞，其增強效應可能不明顯。晚期融合形成實體瘤后可能導致血管壁嚴重破壞，導致顯著增強效應，甚至繼發出血。雖然原發性中樞神經系統淋巴瘤具有嗜血管特性，但組織病理學顯示通常無顯著血管增生，其微血管密度低于高級別膠質瘤，因此原發性中樞神經系統淋巴瘤被認為是缺乏血供腫瘤［19?20］。灌注成像（PWI）常呈低灌注表現，腦血管造影也顯示缺乏血供特征［21］。

原發性中樞神經系統淋巴瘤臨床癥狀和影像學表現的個體和時間多樣性增加臨床診斷的難度，影響預后。在臨床實踐中，臨床醫師不僅要掌握其典型臨床表現，更應注意其不典型臨床表現，盡早通過腦組織活檢術明確診斷，以早期治療。

［1］Dolecek TA,Propp JM,Stroup NE,Kruchko C.CBTRUS statistical report:primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2005-2009［J］.Neuro Oncol,2012,14 Suppl 5:1?49.

［2］Deckert M,Montesinos?Rongen M,Brunn A,Siebert R.Systems biology of primary CNS lymphoma:from genetic aberrations to modeling in mice［J］.Acta Neuropathol,2014,127:175?188.

［3］Wang Y,Li YJ,Jiang WQ,Rao HL,Huang JJ,Xia Y,Bi XW,Sun P,Huang HQ,Lin TY,Guan ZZ,Li ZM.Expression of BAFF?R,but not BAFF,is an independent prognostic factor in diffuse large B?cell lymphoma patients treated with R?CHOP［J］.Ann Hematol,2015,94:1865?1873.

［4］Küker W,Nügele T,Korfel A,Heckl S,Thiel E,Bamberg M,Weller M,Herrlinger U.Primary centralnervous system lymphomas(PCNSL):MRI features at presentation in 100 patients［J］.J Neurooncol,2005,72:169?177.

［5］Bühring U,Herrlinger U,Krings T,Thiex R,Weller M,Küker W.MRI features of primary central nervous system lymphomas(PCNSL)at presentation［J］.Neurology,2001,57:393?396.

［6］Fraser E,Gruenbeg K,Rubenstein JL.New approaches in primary central nervous system lymphoma［J］.Chin Clin Oncol,2015,4:11.

［7］Bossolasco S,Cinque P,Ponzoni M,Vigano MG,Lazzarin A,Linde A,Falk KI.Epstein?Barr virus DNA load in cerebrospinal fluid and plasma of patients with AIDS?related lymphoma［J］.J Neurovirol,2002,8:432?438.

［8］Matsuda I,Shimizu Y,Okamoto T,Hirota S.Follicular lymphoma mimicking marginal zone lymphoma in lymph node:a case repor［tJ］.Int J Clin Exp Pathol,2014,7:7076?7081.

［9］Wang J,Guo Z,Ma E,Xing D,Qiu BO,Wang Y.Diagnosis and treatment of primary central nervous system lymphoma:a report of nine cases and literature review［J］.Oncol Lett,2015,9:1795?1801.

［10］Partovi S,Karimi S,Lyo JK,Esmaeili A,Tan J,Deangelis LM.Multimodality imaging of primary CNS lymphoma in immunocompetent patients［J］.Br J Radiol,2014,87:ID 20130684.

［11］Sakata A,Okada T,Yamamoto A,Kanagaki M,Fushimi Y,Dodo T,Arakawa Y,Takahashi JC,Miyamoto S,Togashi K.Primary centralnervous system lymphoma is absence of intratumoral hemorrhage a characteristic finding on MRI［J］.Radiol Oncol,2015,49:128?134.

［12］Kinoshita M,Sasayama T,Narita Y,Yamasita F,Kawaguchi A,Chiba Y,Kagawa N,Tanaka K,Kohmura E,Okita HY,Ohno M,Miyakita Y,Shibui S,Hashimoto N,Yoshimine T.Different spatial distribution between germinal center B and non?germinal center B primary central nervous system lymphoma revealed by magnetic resonance group analysis［J］.Neuro Oncol,2014,16:728?734.

［13］Aho R,Ekfors T,Haltia M,Kalimo H.Pathogenesis of primary central nervous system lymphoma: invasion of malignant lymphoid cells into and with the brain parenchyme［J］.Acta Neuropathol,1993,86:71?76.

［14］Bessall EM,Hoang?Xuan K,Frreri AJ,Reni M.Primary central nervous system lymphoma:biological aspects and controversies in managemen［tJ］.Eur J Cancer,2007,43:1141?1152.

［15］Mohile NA,Abrey LE.Primary central nervous system lymphoma［J］.Semin Radiat Oncol,2007,17:223?229.

［16］Soussain C,Hoang?Xuan K.Primary central nervous system lymphoma:an update［J］.Curr Opin Oncol,2009,21:550?558.

［17］Louveau A,Smirnov I,Keyes TJ,Eccles JD,Rouhani SJ,Peske JD,Derecki NC,Castle D,Mandell JW,Lee KS,Harris TH,Kipnis J.Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels［J］.Nature,2015,523:337?341.

［18］Yang C,Huang X,Huang X,Mai H,Li J,Jiang T,Wang X,Lü T.Aquaporin ?4 and Alzheimer's disease［J］.J Alzheimers Dis,2016,52:391?402.

［19］Zhang S,Li H,Zhu R,Zhang M.Application value of magnetic resonance imaging in diagnosing central nervous system lymphoma［J］.Pak J Med Sci,2016,32:389?393.

［20］Sugita Y,Muta H,Ohshima K,Morioka M,Tsukamoto Y,Takahashi H,Kakita A.Primary central nervous system lymphomas and related diseases:pathological characteristics and discussion of the differential diagnosis［J］.Neuropathology,2016,36:313?324.

［21］Liao W,Liu Y,Wang X,Jiang X,Tang B,Fang J,Chen C,Hu Z.Differentiation of primary central nervous system lymphoma and high?grade glioma with dynamic susceptibility contrast?enhanced perfusion magnetic resonance imaging［J］.Acta Radiol,2009,50:217?225.