血清維生素D水平與2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的關(guān)系

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy, DPN)是糖尿病患者常見的慢性并發(fā)癥之一，在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者中，其發(fā)病率高達(dá)30%～70%，主要表現(xiàn)為肢體末端麻木不適、感覺減退，是糖尿病患者晚期致殘的主要原因，嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量。維生素D是一種類固醇激素，主要以25羥維生素D[25-hydroxyvitamin D, 25(OH)D] 的形式儲(chǔ)存在血液中，維生素 D 受體(vitamin D receptor, VDR)廣泛分布于視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)等組織器官中。研究[1]發(fā)現(xiàn)，維生素D不僅能調(diào)節(jié)骨代謝，而且與腫瘤、心血管疾病、代謝綜合征等密切相關(guān)。目前，國(guó)內(nèi)外已陸續(xù)開展關(guān)于維生素D與糖尿病關(guān)系的研究，但關(guān)于維生素D與糖尿病并發(fā)癥尤其神經(jīng)病變關(guān)系的研究尚少，本文就血清維生素D與DPN的關(guān)系進(jìn)行探討，以期研究周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)理及診治思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月至2017年4月安徽省立醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者128例，所有患者均符合1999年WHO關(guān)于T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，按照有無并發(fā)癥，分為無周圍神經(jīng)病變組(NDPN組)和合并周圍神經(jīng)病變組(DPN組)，其中，DPN組78例(男性49例，女性29例)，NDPN組50例(男性31例，女性19例)。DPN的診斷依據(jù)《糖尿病周圍神經(jīng)病診斷和治療共識(shí)》[3]，即有明確的糖尿病病史，存在周圍神經(jīng)病變的臨床和/或神經(jīng)電生理的證據(jù)，排除導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的其他原因。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病急性并發(fā)癥；②嚴(yán)重的周圍血管病變；③肝腎功能不全；④惡性腫瘤；⑤甲狀旁腺疾病；⑥嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松；⑦非糖尿病引起的神經(jīng)病變。

1.2 方法 記錄每位患者的糖尿病病史、年齡、吸煙史，測(cè)量身高、體質(zhì)量、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(body mass index, BMI)。抽取肘靜脈血8 mL，分離血清后，采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、血鈣(calcium, Ca)、血磷(phosphorus, P)、總膽固醇(total cholesterol , TC)、三酰甘油(Ttriglyceride, TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)及低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)的水平。采用高效液相色譜法檢測(cè)糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c, HbA1c)。電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清25 (OH)D水平，其中，25 (OH)D水平<20 ng/mL為維生素D缺乏；20～30 ng/mL為不足；≥30 ng/mL為充足。采用keypoint G4型肌電圖誘發(fā)電位儀(丹麥DANTEC公司)檢測(cè)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(nerve conduction velocity, NCV)，分別測(cè)定尺神經(jīng)、橈神經(jīng)、正中神經(jīng)、脛神經(jīng)及腓總神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度和尺神經(jīng)、橈神經(jīng)、正中神經(jīng)及腓腸神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度，根據(jù)相應(yīng)正常值對(duì)照表評(píng)估神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 與NDPN組相比，DPN組患者的病程較長(zhǎng)，HbA1c、LDL-c、TC及吸煙率較高，25(OH)D水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其余指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 一般資料比較

2.2 兩組患者25(OH)D缺乏情況比較 與NDPN組比較，DPN組患者25(OH)D水平缺乏的患者比例較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-3.180，P=0.001)。詳見表2。

表2 兩組患者25(OH)D缺乏情況比較[例(%)]

2.3 25(OH)D水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性 25(OH)D水平與病程(r=-0.432,P<0.001)、HbA1c(r=-0.467,P<0.001)、LDL-C(r=-0.439,P<0.001)呈負(fù)相關(guān)，與其余指標(biāo)無相關(guān)性。詳見表3、圖1～3。

表3 25(OH)D與各個(gè)指標(biāo)的相關(guān)性分析(n=128)

續(xù)表3

圖1 25 (OH)D與病程的相關(guān)性分析

圖2 25 (OH)D與HbA1c的相關(guān)性分析

圖3 25 (OH)D與LDL-C的相關(guān)性分析

2.4 logistic回歸分析 以是否合并DPN為因變量，單因素分析有差異的指標(biāo)作為自變量進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，25(OH)D水平及病程是糖尿病周圍神經(jīng)病變的影響因素。詳見表4。

表4 多因素logistic回歸分析

3 討論

目前，DPN的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，普遍認(rèn)為是在糖代謝紊亂的基礎(chǔ)上，由多因素共同作用的結(jié)果，包括氧自由基損失、血管自身免疫、微循環(huán)障礙、多元醇旁路的激活及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏等[4]。DPN是糖尿病常見的并發(fā)癥之一，糖尿病病程達(dá)10年以上，其發(fā)病率可超過50%，因此，早期篩查、診斷、制定預(yù)防和治療措施對(duì)于延緩周圍神經(jīng)病變的發(fā)生具有至關(guān)重要的作用。

研究[5-6]表明，維生素D不僅能調(diào)節(jié)鈣磷代謝，還與胰島素抵抗、血糖水平相關(guān)。有研究[7]顯示，T2DM患者維生素D水平較正常人群低，維生素D 缺乏可能導(dǎo)致胰島素分泌減少，并進(jìn)一步加重T2DM患者的胰島素抵抗程度。目前，關(guān)于維生素D與周圍神經(jīng)并發(fā)癥關(guān)系的研究較少，血清25(OH)D 水平<30 ng/mL的糖尿病患者發(fā)生DPN的風(fēng)險(xiǎn)增加，25(OH)D水平與循環(huán)中的炎癥因子IL-7、IL-13呈負(fù)相關(guān)[8]。補(bǔ)充維生素D可以提高血清25(OH)D水平，改善T2DM患者周圍神經(jīng)病變的神經(jīng)損傷程度[9]。Alamdari等[10]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的血清25(OH)D水平明顯降低，低水平的25(OH)D與糖尿病神經(jīng)感覺異常相關(guān)。本研究DPN組中，82.1%的患者25(OH)D水平缺乏，NDPN組則為56%，T2DM患者25(OH)D水平與HbA1c、病程及LDL-c呈負(fù)相關(guān)，且25(OH)D水平是DPN發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，提示25(OH)D水平缺乏可能參與了周圍神經(jīng)病變的發(fā)生，與血糖控制程度、糖尿病病程及脂質(zhì)紊亂有關(guān)，具體維生素D水平影響糖尿病神經(jīng)病變的機(jī)制目前還不是很明確，可能有以下幾個(gè)方面：①維生素D通過與分布在外周神經(jīng)的受體相結(jié)合，可調(diào)節(jié)神經(jīng)生長(zhǎng)[11]，維生素D缺乏導(dǎo)致神經(jīng)生長(zhǎng)因子水平降低，進(jìn)而抑制神經(jīng)感受器功能、減緩神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)，最終導(dǎo)致并加重DPN的發(fā)生；②25(OH)D水平缺乏導(dǎo)致甲狀旁腺激素水平增高，從而增加脂肪細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)生成，同時(shí)，25(OH)D作用于維生素D受體(vitamin D receptor, VDR)，能夠抑制脂肪細(xì)胞分化，最終通過動(dòng)脈粥樣硬化的脂代謝紊亂機(jī)制促進(jìn)DPN 發(fā)生[12]；③糖尿病患者體內(nèi)存在炎癥因子的升高和糖基化終末產(chǎn)物的堆積，25(OH)D缺乏可能會(huì)導(dǎo)致血管慢性炎癥[13]，最終通過加速炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷導(dǎo)致神經(jīng)缺血及DPN的發(fā)生；④維生素D直接或間接影響胰島素分泌，改善胰島素敏感性，維生素D缺乏能夠抑制胰島素釋放，升高血糖，使醛糖還原酶的活性增大，山梨醇旁路更為活躍，最終由于細(xì)胞中山梨醇的滲透壓變大而引發(fā)DPN[14]。此外，缺乏維生素D還可能增加糖尿病大血管病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的血管動(dòng)脈硬化[15]，最終也促進(jìn)DPN 的發(fā)生發(fā)展。

綜上所述，維生素D缺乏與T2DM患者周圍神經(jīng)病變的發(fā)生關(guān)系密切，25(OH)D可作為DPN的預(yù)測(cè)因子，適量補(bǔ)充維生素D，可能有利于神經(jīng)病變的及早防治，延緩其發(fā)生和發(fā)展。本研究屬于回顧性研究，一些結(jié)論可能需要大樣本調(diào)查及前瞻性研究來證實(shí)，維生素D保護(hù)周圍神經(jīng)病變的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步深入研究。

[1] 沈魏,郭忠良.AECOPD患者25-羥維生素D水平與IL-6、IgA的相關(guān)性研究[J].中華全科醫(yī)學(xué), 2015,13(10):1606-1607.

[2] 葉任高, 陸再英. 內(nèi)科學(xué)[M]. 6版.北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2004：797.

[3] BOUHON A J,VINIK A I,AREZZO J C,et al.Diabetic neuropathies:a statement by the american diabetes association[J]. Diabetes Care,2005,28(4):956-962．

[4] 王國(guó)鳳,徐寧,尹冬,等.糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷和治療新進(jìn)展[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2012,15(5):1661-1663．

[5] 劉燕, 戴伍. 維生素D與糖尿病腎病[J]. 安徽醫(yī)學(xué), 2015, 36(2):1552-1554.

[6] GUPTA T, RAWAT M, GUPTA N, et al. Study of effect of vitamin D supplementation on the clinical, hormonal and metabolic profile of the PCOS women[J]. J Obstet Gynaecol India, 2017, 67(5):349-355.

[7] BAJAJ S,SINGH R P,DWIVEDI N C,et al.Vitamin D levels and microvascular complications in type 2 diabetes[J].Indian J Endocrinol Metab,2014,18(4):537-541.

[8] BILIR B,FETI T,EKIZ B B,et al.The association of vitamin D with inflammatory cytokines in diabetic peripheral neuropathy[J].J Phys Ther Sci,2016,28(7):2159-2163.

[9] SHEHAB D,AL-JARALLAH K,ABDELLA N,et al.Prospective evaluation of the effect of short-term oral vitamin d supplementation on peripheral neuropathy in type 2 diabetes mellitus[J].Med Princ Pract,2015,24(3):250-256.

[10]ALAMDARI A,MOZAFARI R,TAFAKHORI A,et al.An inverse association between serum vitamin D levels with the presence and severity of impaired nerve conduction velocity and large fiber peripheral neuropathy in diabetic subjects[J].Neurol Sci,2015,36(7):1121-1126.

[11]CHABAS J F,STEPHAN D,MARQEESTE T,et a1.Cholecalciforol (vitamin D3) improves myelination and recovery after nerve injury[J].PLoS One,2013,8(5):e65034.

[12]張麗麗,盧艷慧,成曉玲,等.中老年人群血清25羥維生素D水平與血脂異常相關(guān)性分析[J].中華內(nèi)科雜志,2016,55(8):599-603.

[13]MCCARTY M F.Secondary hyperparathyroidism promotes the acute phase response-a rationale for supplemental vitamin D in prevention of vascular events in the elderly[J].Med Hypotheses,2005,64(5):1022-1026.

[14]周浩鋒, 張會(huì)娟. 2型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者25-羥維生素D3的變化及意義[J].河南醫(yī)學(xué)研究,2014,23(2):35-37.

[15]王怡, 劉逸群, 劉麗. 2型糖尿病患者血清25-羥維生素D3與下肢動(dòng)脈病變的相關(guān)性研究[J].河北醫(yī)藥, 2017, 39(2):257-260.