中性粒細胞/淋巴細胞比值與腦出血早期功能惡化的關系

孟慶云

自發性腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)是最常見的出血性卒中類型，具有高致死率和致殘率。早期神經功能惡化(neurological deterioration，ND)為腦出血患者較為常見臨床表現，增加患者住院時間，妨礙功能恢復，影響遠期預后。研究[1-2]表明，腦出血后機體產生的炎癥反應對腦出血患者病情及預后起到重要作用。中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)為近年來研究較多的炎癥指標，對冠心病、腦梗死、動脈粥樣硬化、腫瘤等疾病的病情評估有潛在價值[3-5]，本研究擬對NLR與腦出血患者早期功能惡化的關系進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續收集2016年1月至2017年8月在安徽醫科大學附屬省立醫院神經內科住院的急性腦出血患者157例，其中，男性104例，女性53例；年齡33～95歲，平均(62.40±12.94)歲。按照早期神經功能惡化評價標準[6]，分為惡化組和非惡化組。所有納入研究的腦出血患者需符合：①年齡>18歲；②發病24 h內入院；③經頭顱CT檢查證實存在腦出血，符合中華醫學會神經病學分會腦血管病學組制定的診斷標準[7]。排除標準：原發性腦室出血，繼發于外傷、腫瘤、腦血管畸形、顱內靜脈竇血栓形成所致腦出血，蛛網膜下腔出血，近1個月服用激素、免疫抑制劑、抗菌藥物，近期有感染病史。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 所有受試者詳細的病史資料，包括性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、冠心病史等。所有受試者在發病24 h內入院，采集靜脈血，測定白細胞計數、中性粒細胞絕對值、淋巴細胞絕對值等，計算NLR。腦出血的診斷依據頭顱CT檢查確診。

1.2.2 血腫體積計算 根據入院24 h內頭顱CT檢查結果，利用多田公式法[8]計算出血體積。

1.2.3 早期神經功能惡化的判定 所有患者在入院后使用美國國立衛生研究院神經功能缺損評分量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)對患者神經功能進行評分。早期神經功能惡化依據為發病7天內NIHSS評分增加>3分，GCS下降>2分或死亡。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組患者在性別、年齡、標本采集時間、用藥情況及相關合并疾病(如高血壓病、糖尿病等)差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 惡化組和非惡化組患者基線資料比較

2.2 腦出血患者神經功能惡化的影響因素 惡化組患者入院時白細胞計數、中性粒細胞百分比、中性粒細胞絕對值、NLR、血腫體積、NIHSS評分及破入腦室比例較未惡化組高，差異有統計學意義(P<0.05)。惡化組入院時淋巴細胞百分比較未惡化組低，差異具有統計學意義(P<0.05)。兩組患者出血部位差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 惡化組和非惡化組相關影響因素比較

2.3 腦出血早期神經功能惡化的logistic回歸分析 將上述分析中有統計學差異的指標納入logistic回歸分析，以是否發生早期神經功能惡化作為因變量(是=1，否=2)，白細胞計數、中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比、中性粒細胞絕對值、NLR、血腫體積、NIHSS評分及破入腦室作為自變量進行分析，其中破入腦室為1，未破入腦室為0，其余均為連續變量，遵循原始數據。結果顯示中性粒細胞百分比、中性粒細胞絕對值、NIHSS評分、出血破入腦室為早期神經功能惡化的獨立危險因素，NLR不是獨立危險因素。詳見表3。

表3 腦出血早期神經功能惡化的logistic回歸分析

3 結論

腦出血發病率高，在腦卒中各亞型中居第2位，住院期間病死率約40%，整體預后較差[9]。盡管有大量關于腦出血治療方面的研究，但目前尚無有效的治療策略。究其原因，可能為對早期神經功能惡化的危險因素認識不足。本研究探討了炎癥指標與腦出血患者發生早期神經功能惡化的關系，發現惡化組患者入院時白細胞計數、中性粒細胞絕對值、中性粒細胞百分比及NLR均較非惡化組高，logistic回歸分析提示中性粒細胞絕對值及中性粒細胞百分比為腦出血早期神經功能惡化的危險因素。

腦出血后顱內發生的病理生理過程主要包括原發性腦損傷和繼發性腦損傷。繼發性腦損傷主要是由炎癥、腦水腫及代謝產物的毒性作用導致。腦水腫被認為是腦出血功能預后差的獨立危險因素[10]。腦出血后免疫系統激活，小膠質細胞活化，分泌各種細胞因子和趨化因子，促進中性粒細胞和單核細胞滲透，導致水腫形成。腦血腫形成后，中性粒細胞為第一批募集和滲透在血腫周圍的炎性細胞，在腦出血后炎癥開始和進展過程中發揮重要作用[11]。腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)及基質金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinases 9,MMP-9)主要是由中性粒細胞分泌，而TNF-α、MMP-9可能會破壞血腦屏障及影響其他白細胞進入中樞神經系統[12-13]。此外，有研究[14]指出，腦出血后數分鐘至數天，紅細胞持續溶解，釋放紅細胞代謝產物如亞鐵血紅素等，亞鐵血紅素能促使外周中性粒細胞遷移通過血腦屏障，并分泌白細胞介素8(Interleukin-8,IL-8)和TNF-α,促使腦水腫形成。由此可推測中性粒細胞主要是通過加重腦水腫導致急性腦出血患者早期出現病情變化。

本研究惡化組淋巴細胞百分比及淋巴細胞絕對值與非惡化組無明顯差異，與Lattanzi等[15]結果不一致。目前,關于淋巴細胞在腦出血中的作用研究較少。淋巴細胞減少被認為是缺血性和出血性卒中后免疫抑制的重要標志。Liesz等[16]研究發現，腦梗死或腦出血患者病變范圍越大，淋巴細胞減少越明顯，淋巴細胞減少與腦損傷嚴重程度存在相關性。Xu等[17]發現，在腦水腫早期階段，小鼠腦水腫組織中T細胞免疫球蛋白和粘蛋白-3是增加的。淋巴細胞是否在腦出血后血腦屏障破壞中起作用仍有待進一步研究。

中性粒細胞具有誘導和介導炎癥作用，而淋巴細胞具有抗炎作用，因此NLR能較全面地反映炎癥程度。目前該指標與腦卒中方面的相關研究逐漸增多。陶冶等[18]研究發現，入院時重度神經功能損傷的患者NLR較輕度及中度患者高，NLR可能與患者入院時神經功能損傷程度相關。本研究惡化組入院時NLR較非惡化組高，但logistic回歸分析結果顯示，入院時NLR不是早期神經功能惡化的獨立危險因素，與既往文獻不一致[15]。可能原因有以下幾點：①與Lattanzi等[15]的研究相比，本研究NLR檢測時間較早。既往其他研究者[19]開展 NLR與急性腦出血患者發病30 d內死亡的相關性研究后發現，剛入院時NLR與發病30 d內死亡無相關性，而入院后第2天NLR與發病30 d內死亡相關。Lattanzi等[20]開展的另一項研究顯示，NLR與腦出血30 d內死亡及致殘相關，但其納入的病例自發病至標本檢測的時間平均為17.3 h。由此可見，NLR對腦出血神經功能預后的預測作用可能受時間影響，本組患者自發病至標本檢測的時間平均為4 h，NLR的檢測在超早期，由此推測超早期NLR的檢測結果不能預測早期神經功能惡化，未來可進一步研究不同時間段NLR對早期神經功能惡化的影響。②本研究檢測的為入院時血標本，未要求患者空腹狀態，今后可進一步控制條件。綜上所述，筆者認為急性腦出血患者NLR與早期神經功能惡化的關系仍需進一步研究。

此外，本研究中惡化組入院時腦出血體積、神經功能損傷嚴重程度及破入腦室與非惡化組相比均有差異，logistic回歸分析NIHSS為早期神經功能惡化的危險因素，與既往研究[21]一致。

本研究為小樣本單中心研究，且對于早期神經功能惡化的評估存在一定的主觀性，患者樣本采集及影像學檢查的時間不固定，今后仍需進一步證實NLR與早期神經功能惡化的相關性。總之，本研究初步探討了急性腦出血患者NLR與早期神經功能惡化的關系，提示入院時NLR不是急性腦出血早期神經功能惡化的危險因素，特別是在超早期。綜合分析炎癥指標及入院時神經功能損傷程度，有助于早期識別高危患者。

[1] EWEN T，QIUTING L，CHAOGANG T，et al． Neurprotective effect of atorvastatin involves suppression of TNF-α and upregulation of IL-10 in a rat model of intracerebral hemorrhage[J].Cell Biochem Biophys，2013，66( 2) : 337-346．

[2] TAPIA-PéREZ J H，KARAGIANIS D，ZILKE R，et al． Assessment of systemic cellular inflammatory response after spontaneous intracerebral hemorrhage[J]．Clin Neurol Neurosurg，2016，150(11): 72 -79．

[3] WANG R T,ZHANG J R,LI Y,et al.Neutrophil-Lymphocyte ratio is associated with arterial stiffness in diabetic retinopathy in type 2 diabetes[J].J Diabetes Complicationgs，2015,29(2):245-249.

[4] 賀威，范繼紅，靳志濤，等，急性ST段抬高型心肌梗死患者入院早期中性粒細胞/淋巴細胞比值與院內主要不良心血管事件的相關性[J].中國循環雜志，2016，31(1):36-39.

[5] 袁婷婷，王萌，趙昕，等，中性粒細胞/淋巴細胞比值和hs-CRP與急性腦梗死的相關性[J].中國神經免疫學和神經病學雜志,2016,23(5):207-209.

[6] LORD A S, GILMORE E, CHOI H A, et al.Time course and predictors of neurological deterioration after intracerebral hemorrhage[J].Stroke. 2015, 46(3):647-652.

[7] 中華醫學會神經病學分會，中華醫學會神經病學分會腦血管病學組.中國腦出血診治指南(2014)[J].中華神經科雜志,2015,48(6):435-444.

[8] KOTHARI R U,BROTT T,BRODERICK J P,et al.The ABCs of measuring intracerebral hemorrhage volumes[J].Stroke,1996,27(8):1304-1305.

[9] JAKUBOVIC R, AVIV R I. Intracerebral hemorrhage: toward physiolog-ical imaging of hemorrhage risk in acute and chronic bleeding[J].Front Neurol，2012，3:86.

[10]MURTHY S B,MORADIYA Y, DAWSON J, et al. Perihematomal edema and functional out-comes in intracerebral hemorrhage: influence of hematoma volume and location[J]. Stroke，2015，46(11):3088-3092.

[11]HOSAKA K, HOH B L. Inflammation and cerebral aneurysms[J]. Transl Stroke Res，2014，5(2):190-198.

[12]MOXON-EMRE I, SCHLICHTER L C.Neutrophil depletion reduces blood-brainbarrier breakdown, axon injury, and inflammation after intracerebralhemorrhage[J]. J Neuropath Exp Neurol，2011, 70(3):218-235.

[13]WASSERMAN J K, SCHLICHTER L C.Minocycline protects the blood-brain barrierand reduces edema following intracerebral hemorrhage in the rat[J].Exp Neurol，2007, 207(2):227-237.

[14]RIGHY C, BOZZA M T, OLIVEIRA M F,et al.Molecular,cellular and clinical aspects of intracerebral hemorrhage are the enemies within[J]Curr Neuropharmacol，2016，14(4):392-402.

[15]LATTANZI S, CAGNETTI C, PROVINCIALI L，et al.Neutrophil-to-lymphocyte ratio and neurological deterioration following acute cerebral hemorrhage[J].Oncotarget, 2017, 34(8): 57489-57494.

[16]LIESZ A, RüGER H, PURRUCKER J, et al.Stress mediators and immune dysfunction in patients with acute cerebrovascular diseases[J]. PLoS One，2013，8(9):e74839.

[17]XU C, WANG T, CHENG S,et al. Increased expression of T cell immunoglobulin and mucin domain 3 aggravates brain inflammation via regulation of the function of microglia/macrophages after intracerebral hemorrhage in mice[J]. J Neuroinflammation，2013，10:141.

[18]陶冶，薛維爽，滕偉禹，等.腦出血患者外周血中性粒細胞/淋巴細胞和血小板/淋巴細胞比值的臨床意義[J].中國現代醫學雜志,2017,27(8) :80-84.

[19]WANG F, HU S Y, DING Y,et al.Neutrophil-to-lymphocyte ratio and 30-day mortality in patients with acute intracerebral hemorrhage[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2016 ,25(1):182-187.

[20]LATTANZI S，CAGNETTI C，PROVINCIALI L，et al.Neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts the outcome of acute intracerebral hemorrhage[J].Stroke，2016,47(6):1654-1657.

[21]SPECOGNAL A V , TURIN T C, PATTEN S B,et al.Factors associated with early deterioration after spontaneous intracerebral hemorrhage: a systematic review and meta-analysis[J].PLoS One.2014:9(5): e96743.