尼洛替尼和伊馬替尼治療初診CML-CP患者的療效及不良反應(yīng)比較

慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia,CML)是一種惡性致死性克隆增殖性疾病，初診患者多處在慢性期(CML-CP)，隨疾病進展可發(fā)展為加速期、急變期[1]。該病重要發(fā)病機制為9、22號染色體異位形成費城(Ph)染色體。Ph染色體表達(dá)融合基因BCR-ABL，進而產(chǎn)生BCR-ABL融合蛋白，持續(xù)激活酪氨酸激酶，抑制細(xì)胞凋亡[2]。酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKI)的問世給CML患者帶來了福音。一代TKI伊馬替尼可提高CML-CP患者的生存率，但約20%左右的患者對該藥不耐受[3-4]。二代TKI尼洛替尼抑制BCR-ABLIS自體磷酸化能力較強，被批準(zhǔn)用于治療新診斷或伊馬替尼耐藥或不耐受的CML患者[5]。Larson等[6]發(fā)現(xiàn)，在治療CML-CP初診患者中，尼洛替尼組早期分子生物學(xué)反應(yīng)獲得率高于伊馬替尼組，兩組患者耐受性相當(dāng)。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)、歐洲白血病網(wǎng)絡(luò)(European Leukemia Net,ELN)等指南已將尼洛替尼作為治療CML-CP的一線藥物[3]。本研究擬比較尼洛替尼和伊馬替尼治療CML-CP后早期分子生物學(xué)反應(yīng)獲得率，主要分子生物學(xué)反應(yīng)(main molecular biological reaction，MMR)獲得率，完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(complete cytogenetic remission，CCyR)獲得率及藥物不良反應(yīng)情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1～10月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診隨訪的初診為CML-CP且初診時即服用尼洛替尼超過12個月的患者30例為觀察組，其中男性18例，女性12例，平均年齡(41.23±13.79)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2015年NCCN指南中CML-CP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，患者服藥前生化指標(biāo)、心功能無異常，初診時即服用尼洛替尼且服藥時間超過12個月，3、6、12個月于門診進行隨診并完善骨髓分子生物學(xué)(BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平檢測)、細(xì)胞遺傳學(xué)(Ph染色體轉(zhuǎn)錄水平檢測)、血常規(guī)、肝腎功能、血糖血脂、心電圖檢測，相關(guān)資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：不能定期門診隨診，服藥時間未滿12個月，相關(guān)檢測資料不全者。同時收集30例初診為CML-CP且初診時即服用伊馬替尼超過12個月的患者為對照組，其中男性14例，女性16例，平均(40.97±12.19)歲。納入、排除標(biāo)準(zhǔn)同尼洛替尼組。兩組患者年齡、性別、服藥時間等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。伊馬替尼組有2例患者療效不佳。

1.2 研究方法 尼洛替尼組患者予尼洛替尼(規(guī)格：每粒150或200 mg，瑞士諾華制藥)300～400 mg，每12 h口服1次，服藥前禁食2 h，服藥后禁食1 h(選擇600 mg 17例、800 mg 13例)；伊馬替尼組予伊馬替尼(規(guī)格：每粒100 mg，瑞士諾華制藥)400 mg，每天1次，進餐時服藥。兩組療程均為12個月。觀察兩組患者服藥后早期分子學(xué)反應(yīng)獲得率(3個月BCR-ABLIS≤10%、6個月BCR-ABLIS≤1%)，MMR獲得率(BCR-ABLIS≤0.1%)，CCyR獲得率(Ph+=0)及藥物不良反應(yīng)。總隨訪時間為12個月。兩組患者服藥前均需完善血常規(guī)、生化指標(biāo)(肝腎功能、血糖血脂)、心電圖、骨髓細(xì)胞學(xué)、Ph染色體、BCR-ABLIS融合基因等檢查。藥物治療初期每周查血常規(guī)，每月復(fù)查肝腎功能、血糖、血脂等生化指標(biāo)，監(jiān)測心電圖。3個月后，每月復(fù)查血常規(guī)、心電圖，相關(guān)生化指標(biāo)改為每3個月復(fù)查1次，總隨訪時間為12個月。服藥 3、6、12個月行骨穿檢查，監(jiān)測Ph 染色體、BCR-ABLIS融合基因轉(zhuǎn)錄水平(標(biāo)化的BCR-ABL融合基因結(jié)果以BCR-ABLIS表示)。

1.3 療效評價 參照2013年ELN指南[8]，觀察其3、6、12個月的BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平(分子生物學(xué)反應(yīng))，Ph染色體轉(zhuǎn)錄水平(細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng))。療效最佳反應(yīng)為：在細(xì)胞遺傳學(xué)方面，達(dá)到CCyR ，即Ph+=0；在分子生物學(xué)方面，3個月至少BCR-ABLIS≤10%，6個月BCR-ABLIS≤1%(3、6個月BCR-ABLIS率即為早期分子生物學(xué)反應(yīng)率)；當(dāng)BCR-ABLIS≤0.1%即為達(dá)到MMR。

1.4 不良反應(yīng)評價 參考NCI / NIH 毒性標(biāo)準(zhǔn)分級[5]進行評估。

2 結(jié)果

2.1 療效評價 3、6、12個月后，兩組BCR-ABLIS≤10%、1%、0.1%獲得率上，尼洛替尼組分別為80.0%、86.7%、60.0%，伊馬替尼組分別為53.3%、63.3%、25.9%，兩組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.800、4.356、6.175，P=0.028、0.037、0.013)，3、6個月BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平為早期分子生物學(xué)反應(yīng)；在MMR獲得率上，尼洛替尼組分別為16.7%、46.7%、60.0%，伊馬替尼組分別為6.7%、20.0%、25.9%，其中，治療6、12個月時，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.800、6.175，P=0.028、0.013)；在細(xì)胞遺傳學(xué)方面，兩組患者3、6、12個月的CCyR獲得率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(83.3%比66.7%，90.0%比76.7%，92.0%比85.2%，χ2=2.222、1.920、0.591，P=0.136、0.166、0.442)。

2.3 不良反應(yīng)評估 血液學(xué)毒性方面兩組均表現(xiàn)為貧血，中性粒細(xì)胞、血小板減少。兩組較嚴(yán)重的Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)少見，大多數(shù)具有自限性或經(jīng)藥物對癥治療后恢復(fù)。僅尼洛替尼組中有1例患者因嚴(yán)重血小板減少，經(jīng)藥物對癥治療或適當(dāng)減量后仍未完全恢復(fù)到正常值。非血液學(xué)不良反應(yīng)伊馬替尼主要表現(xiàn)為水腫，尼洛替尼主要表現(xiàn)脂肪酶、血糖、血脂的升高。除有3例患者出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ級程度的皮疹(尼洛替尼組2例，伊馬替尼組1例)，2例患者出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ級程度水腫(伊馬替尼組2例)，其余患者多為輕中度不良反應(yīng)，大多數(shù)可自行恢復(fù)，較嚴(yán)重者經(jīng)藥物干預(yù)后恢復(fù)。詳見表1。

3 討論

TKI類藥物的出現(xiàn)，提高了CML患者的生存率，并逐漸取代造血干細(xì)胞移植成為CML的首選治療方法。第一代TKI伊馬替尼已成為初診CML患者的一線治療藥物，但仍有部分患者因產(chǎn)生耐藥性導(dǎo)致治療失敗[9-10]。研究[11-14]顯示，二代TKI尼洛替尼活性比伊馬替尼高25～50倍，靶向抑制BCR-ABLIS的能力更強，同時能夠抑制除T315I、Y253H、F359V/C、E255K/V以外的基因?qū)е乱榴R替尼耐藥性突變。有研究[15]顯示，尼洛替尼(300或400 mg，12 h 1次)療效優(yōu)于伊馬替尼(400 mg，每天1次)。2010年6月尼洛替尼被批準(zhǔn)作為CML-CP患者的一線治療藥物[16]。

表1 兩組患者藥物不良反應(yīng)比較[例(%)]

本研究發(fā)現(xiàn)，在早期分子生物學(xué)反應(yīng)(3個月BCR-ABLIS<10%，6個月BCR-ABLIS<1%)獲得率上尼洛替尼組優(yōu)于伊馬替尼組。Hughes等[17-18]研究顯示，若使用TKI類藥物治療3個月時BCR-ABLIS<10%的患者,5年總體生存率(overallsurvival，OS)達(dá)94%，治療6個月時,BCR-ABLIS<1%，5年OS為97%。同時，若TKI治療3個月，BCR-ABLIS<10%的患者中其8年OS仍保持明顯優(yōu)勢，遠(yuǎn)期預(yù)后獲益較大。也有相關(guān)研究[19]顯示，服用TKI類藥物3個月時BCR-ABLIS水平達(dá)到療效最佳標(biāo)準(zhǔn)，其預(yù)后較好。同時有報道[18]顯示，尼洛替尼能更快降低CML患者的BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平，若延長臨床試驗時間，尼洛替尼在OS方面優(yōu)勢更明顯。而本研究顯示，尼洛替尼組患者較伊馬替尼組有較高的早期分子生物學(xué)反應(yīng)獲得率，早期有更多的患者有較低的BCR-ABLIS轉(zhuǎn)錄水平，預(yù)示尼洛替尼組患者的5年OS較伊馬替尼組患者高，遠(yuǎn)期預(yù)后更好。

本研究發(fā)現(xiàn)，60例CML-CP患者經(jīng)TKI治療3、6、12個月，尼洛替尼組在MMR獲得率上優(yōu)于伊馬替尼組。有研究[5]顯示，CML-CP患者越早獲得MMR與其未來獲得持續(xù)的分子生物反應(yīng)、細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)密切相關(guān)。Ross等[20]認(rèn)為，早期達(dá)到MMR的患者，有可能實現(xiàn)遠(yuǎn)期停藥。本研究顯示，尼洛替尼組患者早期就有較好的MMR獲得率，預(yù)示著尼洛替尼組有更多的患者未來可獲得持續(xù)的分子生物反應(yīng)、細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，甚至未來有部分患者達(dá)到遠(yuǎn)期停藥，優(yōu)勢明顯。

本研究還發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞遺傳學(xué)方面，兩組患者3、6、12個月的CCyR獲得率上，尼洛替尼組高于伊馬替尼組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，這可能與本研究樣本量少有關(guān)。

在藥物不良反應(yīng)方面，兩組患者在血液學(xué)毒性方面，兩組主要表現(xiàn)為貧血、中性粒細(xì)胞及血小板減少，其中Ⅲ-Ⅳ級不良反應(yīng)少見。出現(xiàn)不良反應(yīng)后大多數(shù)患者具有自限性或經(jīng)藥物治療后血象可恢復(fù)，僅尼洛替尼組中1例患者因嚴(yán)重的血小板減少經(jīng)藥物對癥治療或適當(dāng)減量后仍未完全恢復(fù)到正常值。兩組血液學(xué)方面毒性反應(yīng)較小。

在非血液學(xué)毒性反應(yīng)方面，尼洛替尼組易導(dǎo)致血清脂肪酶、血糖、血脂升高，而伊馬替尼組易導(dǎo)致水腫。其中大多數(shù)患者不良反應(yīng)較輕，可自行恢復(fù),Ⅲ-Ⅳ級程度不良反應(yīng)少見，且經(jīng)藥物干預(yù)后恢復(fù)。該結(jié)果類似NESTTndⅢ期臨床試驗結(jié)果[15]。

綜上所述，尼洛替尼一線治療初診CML-CP患者較伊馬替尼療效更優(yōu)，其早期分子生物學(xué)反應(yīng)及MMR獲得率更高，副作用小，能使新診斷的CML-CP患者獲得較長的生存期限。本研究樣本量較少，隨訪時間較短，相關(guān)研究還需延長隨訪時間及增加患者例數(shù)來證實。

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