發作性睡病臨床特征的研究進展

發作性睡病(narcolepsy，NRL)是臨床少見的睡眠-覺醒節律障礙性疾病，主要表現為白天過度嗜睡、伴或不伴猝倒發作、睡眠麻痹和入睡前幻覺。然而，診斷時并非都出現典型的“四聯癥”，特別是兒童和青少年患者可能還伴有肥胖、情緒障礙、認知功能損害，同時還伴有夜間睡眠紊亂、快動眼睡眠行為障礙(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)等疾病，嚴重影響患者的生活質量與身心健康[1]。有研究[2]顯示，NRL的發病可能與基因、環境、病毒、某些中樞神經系統和/或其他因素導致的腦干網狀結構上行激活系統功能降低或橋腦尾側網狀核功能亢進有關。本研究結合國內外研究進展進行闡述，以供臨床參考。

1 NRL的主要臨床特征

NRL患病率較低，全球發病率約0.02%[3]。NRL任何年齡都可發病，以兒童及青少年居多，男性略高于女性。兒童及青少年患者以嗜睡為主，而中老年患者多表現為猝倒發作[4-5]。NRL患者白天多表現為不可抗拒的短暫睡眠發作，常在起床后發生，一般睡眠持續數分鐘，醒后數分鐘又突然入睡，每日可反復發作多次。70%患者可見一過性部分或全身肌張力完全喪失而引起的猝倒現象，通常因情緒激動誘發，但意識清楚，持續幾秒到數十秒后恢復完全；12%～50%的患者可在入睡前或覺醒時出現幻覺等感覺性體驗，多表現為視、觸或聽幻覺等；15%～34%的患者從睡夢中醒來時發生持續數秒到數分鐘的不能活動或不能講話，僅呼吸和眼球運動不受影響的恐怖體驗，常與睡前幻覺和醒后幻覺同時發生[6-7]。

2 NRL的非典型臨床特征

NRL患者出現典型臨床特征時容易快速識別，但當患者出現或合并一系列非典型癥狀時[如肥胖、失眠、OSAS、RBD、注意缺陷多動障礙(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)等]往往被忽略，進而導致部分病程遷延進展，出現認知功能下降、抑郁、焦慮，甚至帕金森病(Parkinson’s disease,PD)等。

2.1 肥胖 在兒童、青少年和嗜睡癥狀嚴重的患者中較為常見，發病率50%～74%。部分患者因肥胖首診，發病后1年內出現體質量急劇增加[6-7]，主要原因除了強迫性飲食，還可能與下丘腦分泌素神經元介導的能量代謝障礙、自主神經系統、瘦素、生長素系統等功能紊亂有關[8]，部分患者因擔心猝倒減少體育活動，導致體質量增加更為明顯。因體質量增加導致了一系列問題的出現，如代謝綜合征、糖尿病、高血壓和OSAS等，嚴重影響患者的身心健康。

2.2 睡眠相關疾病 因白天過度睡眠、睡眠習慣不良和睡眠結構紊亂等，很多患者特別是中老年患者常合并夜間睡眠障礙，表現為入睡困難、夜間噩夢、早醒、淺睡眠等；同時伴有睡眠相關疾病如睡癱癥、不安腿綜合征和快動眼睡眠相關行為障礙等。①OSAS：因肥胖和失眠等原因，導致NRL人群中OSAS的患病率超過24.8%，高于普通人群[9]。同時，合并OSAS的情況下，可能使NRL診斷延遲數年，進而延誤有效的治療，嚴重的OSAS也影響到NRL的治療。故而在OSAS患者中，特別是兒童和青少年患者中應積極尋找其他線索以明確有無NRL。值得注意的是，持續正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)通常不會改善OSAS患者的白天過度嗜睡，若遇到類似情況時需進一步鑒別診斷[9]，必要時可采用兒童睡眠紊亂量表(sleep disturbance scale for children, SDSC)作為OSAS和NRL的篩查工具[10]。②RBD：NRL的一個典型癥狀就是患者快速進入快動眼睡眠，發生率36%～61%，可觀察到快動眼睡眠特征性的眼球運動，由于快動眼睡眠比例的增加和不規則分布，患者可能會生動地描述夢或噩夢。同時OSAS、睡前幻覺、睡眠癱瘓等問題可能與快動眼睡眠的異常分布相關。目前，尚無證據證明NRL相關的RBD表現是神經系統退行性病變的危險信號[11-12]。猝倒是NRL的特征性癥狀之一，是覺醒期由情緒觸發的突然性肌肉功能障礙，與快動眼睡眠期的肌肉失張力發作類似。目前，導致RBD和猝倒癥的相關機制尚不清楚。

2.3 焦慮、抑郁及頭痛 25%的NRL患者有驚恐發作或社交恐懼等；18%～57%的NRL患者伴情緒抑郁、興趣低下、快感缺乏[13]。導致NRL患者焦慮或抑郁的主要原因包括日間睡眠過多、社會功能損害、認知缺陷等。而焦慮、抑郁又反過來加重患者的社會與家庭功能損害。有報道[14]顯示，猝倒型NRL患者偏頭痛發病率為20%～45%，女性多于男性，這種疼痛可能是患者焦慮或抑郁的軀體化癥狀表現形式。

2.4 性早熟 17%的兒童期發病的發作性睡病患者伴有性早熟[15]，來自22例患者的臨床觀察[8]顯示，青春期早熟有7例(32%)診斷為NRL，9例(41%)呈現快速發育的跡象，其機制可能與下丘腦分泌素神經元功能障礙相關的神經-內分泌-代謝紊亂有關。

2.5 ADHD NRL患者的ADHD癥狀頻繁，18歲以下患者的橫斷面調查中，34例NRL兒童中有11例(35%)有ADHD癥狀，而61例健康兒童中有3例(5%)[16]。因此，這些患者在使用興奮劑進行治療時，ADHD的誤診可能掩蓋了原本的NRL病情。部分ADHD患者使用治療NRL的精神興奮類藥物如哌甲酯有一定療效，但目前尚不清楚其是否對兒童NRL患者伴發的ADHD癥狀有效，以及NRL和ADHD是否存在相同的病理生理學基礎。因此，合并ADHD的NRL患者的治療需進一步調查及縱向干預研究。

2.6 PD PD的非運動癥狀中失眠、睡眠相關行為障礙和嗜睡較為常見。已在14%～15%的非選擇性PD患者中觀察到其快速進入快動眼睡眠[17]，27%～40%的PD患者嗜睡[18]，60%的PD患者產生幻覺[19]。故兩者是否有同源性的病理基礎，有待進一步研究。雖然，目前沒有跡象表明NRL患者的PD風險會增加，但臨床上觀察到約有0.32%的NRL患者病程中出現了PD樣癥狀[20]。

2.7 認知損害癥狀 成人的認知損害癥狀表現為思緒混亂、感覺不現實和短暫的健忘癥。兒童及青少年NRL患者多會伴隨注意力不集中、學習困難等，主要是日間微睡眠片段發作，這些微睡眠可被誤認為注意力不集中，甚至“失神”發作。部分患兒可因注意力差、學習成績突然下降而來醫院就診。同時，合并ADHD使患兒學習能力等進一步下降。此外，老年患者存在失眠、情緒障礙、OSAS、RBD、PD等也影響患者的認知功能。

3 NRL的診斷與治療

NRL的診斷依據典型的臨床癥狀、腦脊液下丘腦分泌素-1水平和特征性的多導睡眠監測(polysomnography，PSG)與多次小睡潛伏期試驗(multiple sleep latency test, MSLT)結果。大部分患者以非典型癥狀首診，診療過程中，特別是兒童及青少年患者需注意明確有無NRL，必要時完善PSG及MSLT檢查。NRL的總體治療目標：①通過心理行為療法和藥物治療減少白天過度睡眠、控制猝倒發作、改善夜間睡眠；②調節心理行為，幫助患者盡可能恢復日常生活和社會功能；③盡可能減少NRL伴隨癥狀或疾病；④減少和避免藥物干預帶來的不良反應[1,21]。

莫達非尼是目前美國FDA批準首選的用于治療NRL的新型催醒藥物，其主要通過激活下丘腦覺醒中樞、興奮下丘腦食欲素能神經元，達到催醒作用。目前國內治療NRL的二線藥物主要是哌甲酯。此外，三環類抗抑郁劑氯米帕明、選擇性5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑文拉法辛和度洛西汀具有一定的促醒和治療猝倒作用，能改善NRL患者合并快動眼睡眠期行為障礙、睡眠癱瘓和睡眠幻覺等癥狀[1,22]。

NRL不典型癥狀治療上，現有的證據僅是對癥處理，積極治療原發病的同時減少伴隨疾病或癥狀對患者心理與機體的損害。同時使患者正確認識疾病，保持樂觀的情緒，樹立戰勝疾病的信心，避免憂郁、悲傷，得到各方的理解與支持。

4 小結與展望

NRL的研究尚處于初級階段，新的免疫學假說的提出可能為其治療提供新思路[23]。如何通過建立有效的自身免疫實驗動物模型，探索相關抗原對于下丘腦分泌素，神經細胞免疫攻擊的機制。少數NRL患者的臨床癥狀和腦脊液中下丘腦分泌素標志物水平隨時間而變化[24]。目前，應加強對病毒或疫苗所致NRL的流行病學進行調查研究，以了解環境因素等在其發生、發展過程中的作用，從而進一步探索NRL的發病機制及研究出更佳的治療手段。

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