糖化血紅蛋白及糖化白蛋白在高齡孕婦妊娠期糖尿病中的應用價值

金玥雯， 岳朝艷， 應春妹

（復旦大學附屬婦產科醫院檢驗科，上海 200090）

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期首次發生和發現的不同程度的高血糖癥，包括妊娠前已經存在但被漏診的孕前糖尿病以及孕期伴隨發生的糖耐量異常。高齡孕婦的GDM發生率明顯高于適齡孕婦[1]，由于我國受晚婚晚育以及二胎政策的影響，加上還有女性接受高等教育比例的增加，導致高齡孕婦越來越多[2]。本研究旨在探討高齡孕婦血糖、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）、糖化白蛋白（glycated albumin，GA）之間的關系，為臨床診斷和監測高齡孕婦GDM提供依據。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2014年8月—2016年11月復旦大學附屬婦產科醫院產科門診進行產檢的年齡≥35周歲的孕婦1 201名，年齡35～47歲，妊娠24～28周，排除甲狀腺功能異常、肝功能不全、腎功能不全、血脂異常。根據國際糖尿病與妊娠研究組（the International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups，IADPSG）推薦的GDM診斷標準[3-5]：空腹及服用75 g葡萄糖溶液后1、2 h的血糖值分別為5.1、10.0、8.5 mmol/L，任意一項血糖值達到或超過上述標準即可診斷為GDM。按此標準共確診575例GDM患者[年齡（37.52±2.40）歲]，另626名血糖正常的孕婦作為對照組[年齡（36.90±2.04）歲]，2個組年齡差異無統計學意義。將GDM患者按葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）3個值（空腹血糖、1 h血糖、2 h血糖）的異常個數分別分組，其中1個值異常者330例、2個值異常者170例、3個值異常者75例。

1.2 檢測方法

血糖試劑（己糖激酶法）由日本和光公司提供，GA試劑（酶法）由日本旭化成制藥株式會社提供，檢測儀器為HITACHI 7180全自動生化分析儀（日本日立公司）。HbA1c采用HLC-723G8全自動糖化血紅蛋白分析儀（日本東曹公司）及配套試劑（高效液相色譜法）檢測，檢測參數按照試劑說明書設置。以上項目檢測時室內質控均在控，參加上海市臨床檢驗中心組織的歷次室間質評均合格。

1.3 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。計量資料呈正態分布，采用±s表示，組間比較采用t檢驗。各項目之間的相關性采用Pearson相關分析。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線及Logistic回歸分析評價HbA1c、GA診斷GDM的價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 對照組、GDM組OGTT結果及HbA1c、GA水平的比較

與對照組比較，GDM組OGTT的3個值（空腹血糖、1 h血糖、2 h血糖）及HbA1c、GA水平均明顯升高（P＜0.01）。見表1。

表1 對照組、GDM組OGTT結果及HbA1c、GA水平的比較 （±s）

表1 對照組、GDM組OGTT結果及HbA1c、GA水平的比較 （±s）

注：與對照組比較，*P＜0.01

組別 例數 OGTT HbA1c（%） GA（%）空腹血糖（mmol/L） 1 h血糖（mmol/L） 2 h血糖（mmol/L）對照組 626 4.34±0.33 7.45±1.31 6.54±1.01 4.60±0.39 12.62±0.92 GDM組 575 4.90±0.73* 10.00±1.60* 8.82±1.66* 5.12±0.43* 13.08±1.66*

2.2 GDM組中OGTT不同異常值者HbA1c、GA水平的比較

在GDM患者中，OGTT 3個值異常者HbA1c水平明顯高于2個值異常者和1個值異常者（P＜0.01）；OGTT 3個值異常者和2個值異常者GA水平明顯高于1個值異常者（P＜0.01）。見表2。

2.3 相關性分析

Pearson相關分析顯示，HbA1c、GA與空腹血糖呈明顯正相關（r值分別為0.309、0.141，P＜0.01），HbA1c與GA呈明顯正相關（r=0.206，P＜0.01）。

表2 OGTT不同異常值者HbA1c、GA水平的比較（%，±s）

表2 OGTT不同異常值者HbA1c、GA水平的比較（%，±s）

注：與1個值異常比較，*P＜0.01；與2個值異常比較，#P＜0.01

OGTT異常值個數 例數 HbA1c GA 1 330 5.03±0.38 13.00±1.51 2 170 5.11±0.43 13.24±1.79*75 5.44±4.63*# 13.13±1.82*3

2.4 HbA1c、GA單項及聯合檢測診斷GDM的ROC曲線分析

ROC曲線分析顯示，HbA1c及GA單項檢測診斷GDM的曲線下面積[95%可信區間（confidence interval，CI）]為0.622（0.579～0.665）、0.693（0.638～0.738）。以HbA1c、GA為自變量，建立Logistic回歸分析模型，通過模型中的概率值來擬合聯合檢測的ROC曲線，兩者聯合檢測的曲線下面積（95%CI）為0.851（0.821～0.881）。HbA1c、GA聯合檢測的曲線下面積明顯大于單項檢測。見圖1。

圖1 HbA1c、GA單項及聯合檢測診斷GDM的ROC曲線

3 討論

目前，高齡產婦人數呈逐年增加的趨勢。高齡是不良妊娠結局的主要危險因素[6]，而GDM也是重要因素之一。在糖尿病患者中，HbA1c和GA的應用已非常普遍，但用于GDM診斷還并不多見，而且對于高齡孕婦來說，如何更早、更方便地得知血糖的變化，從而做到提前預防GDM是非常關鍵的。OGTT在實驗前需要做嚴格的準備工作，實驗過程耗時且步驟繁瑣。OGTT檢測結果的變異較大，且易引起孕婦的妊娠反應。本研究結果顯示GDM組HbA1c、GA水平均高于對照組（P＜0.01）。相關性分析顯示，HbA1c和GA與空腹血糖呈正相關（r值分別為0.309、0.141，P＜0.01），這與王晶等[7]的研究結果相似。OGTT 3個值均異常的GDM患者的HbA1c和GA均明顯高于只有1個值異常的GDM患者（P＜0.01）。由此可見，當OGTT 3個值均異常時，患者的HbA1c和GA水平均明顯升高，可以很好地提示血糖的升高，且HbA1c較GA升高更為顯著。ROC曲線顯示，HbA1c和GA聯合檢測的曲線下面積（95%CI）為0.851（0.821～0.881），明顯大于HbA1c和GA單項檢測的曲線下面積，兩者聯合檢測的診斷準確率更高。

本研究結果顯示，GDM組HbA1c明顯高于對照組（P＜0.01），且OGTT異常值的個數越多，其HbA1c水平升高幅度越大。因此，HbA1c對高齡妊娠婦女的糖代謝異常有著重要的提示作用。HbA1c是反映長期血糖水平的“金標準”，且已廣泛應用于臨床[8]。目前，已有多個國際組織推薦使用HbA1c來診斷糖尿病，患者不需要空腹，可以在任意時間采集血樣，且測定方法穩定性好，變異低。HbA1c的個體日間差僅為2%[9]，即使在室溫下放置3～14 d也不會明顯影響測定結果[10]。英國糖尿病前瞻性研究以及美國糖尿病控制和并發癥試驗均確定了HbA1c在血糖控制和預測糖尿病中的價值[11]。

本研究結果還顯示，GDM組GA水平明顯高于對照組（P＜0.01），且OGTT 3個值異常和2個值異常的GDM患者GA水平明顯高于1個值異常的GDM患者（P＜0.01）。由此說明，在高齡孕婦妊娠期糖代謝異常中，GA的升高具有重要意義。GA是葡萄糖和白蛋白賴氨酸殘基發生反應形成的非酶促糖基化產物[12]，其形成的量與血糖水平有關[13]。糖基化分為2個階段：一是早期糖基化反應和晚期糖基化反應，早期糖基化反應包括蛋白質的氨基與還原糖形成席夫堿；二是通過Amadori重排，形成穩定的Amadori復合物，最終通過脫氫或氧化形成終末糖基化產物。有研究發現，GA可反映不穩定的血糖變化，在了解短期內的血糖水平方面，GA更具優勢[14]，而且GA可以在生化分析儀上測定，檢測費用較為低廉[15]。

ROC曲線分析顯示，HbA1c、GA聯合檢測的曲線下面積明顯大于單項檢測。HbA1c作為血糖監測的指標，也有其局限性。紅細胞的壽命為120 d，故HbA1c可反映近2～3個月的血糖平均水平，對于血糖水平的快速變化則不能準確反映；另外，一些血紅蛋白疾病也會影響HbA1c的檢測[16]。白蛋白的半衰期為21 d，GA反映的是近2～3周的平均血糖水平，但對于白蛋白代謝異常的患者，GA的測定會受到影響[17]。目前，GA的檢測方法多樣，并未完全統一，對于結果的解讀略有差異[18]。因此，HbA1c和GA聯合檢測可以彌補兩者單項檢測的不足。

目前，HbA1c和GA尚不能取代OGTT來診斷GDM。兩者在診斷和篩查GDM方面仍需更多的研究予以支持，以期能發現更確切的內在關系，指導臨床應用。

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