陰道菌群與CIN、宮頸癌伴HPV感染相關性的研究

韓華 陳聞月

宮頸癌是婦科常見的一種惡性腫瘤，發(fā)病率占女性生殖道惡性腫瘤的首位，且近年來發(fā)病呈年輕化趨勢，已成為嚴重的公共衛(wèi)生問題。宮頸上皮內瘤樣病變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）是宮頸病變過程中的癌前病變，發(fā)病率也呈逐年上升。目前研究證實高危型人乳頭瘤病毒（HPV）持續(xù)感染是CIN及宮頸癌發(fā)生的必要因素[1]。但并不是所有HPV感染的CIN患者均會發(fā)生癌變。而陰道菌群作為維護陰道微環(huán)境穩(wěn)定的重要因素，其在HPV持續(xù)感染過程中是否扮演一定的角色一直被人們所關注。然而，目前并不清楚到底哪些陰道細菌與CIN及宮頸癌有關。有研究認為滴蟲、念珠菌等病原菌自身及其分解產物可通過破壞陰道上皮、降低宮頸分泌液的黏稠度及免疫球蛋白水平而促進宮頸癌變的發(fā)生，同時也證實HPV感染與陰道菌群失調密切相關[2-3]。但也有研究表明上述病原菌與CIN及宮頸癌的發(fā)生并無相關性[4]。鑒于此，本研究擬進一步探索陰道菌群與CIN、宮頸癌伴HPV感染的相關性。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2016年1月至2017年2月在本院就

診體檢發(fā)現的不同宮頸病變的患者153例作為研究對象，其中CIN 123例，宮頸癌30例。納入標準：（1）CIN及宮頸癌均經病理學確診，年齡20～65歲；（2）既往有性生活史；（3）無其他腫瘤及免疫性疾病等病史；（4）無糖尿病、冠心病等慢性病病史。排除標準：（1）月經期、妊娠期及哺乳期婦女；（2）既往3d內曾有性生活史、婦科檢査、陰道沖洗或陰道內用藥者；（3）在本院或外院已經全身或局部治療的患者，所有指標檢測結果不齊全的患者。根據HPV DNA檢測結果將其分為HPV陽性組和HPV陰性組兩組。其中HPV陽性組120例（包括CINⅠ級30例、CINⅡ級30例、CINⅢ級30例，宮頸癌30例），平均年齡（46.3±7.2）歲；孕 1～2次者 97例，孕次＞3次者23例。HPV陰性組33例（包括CINⅠ級14例、CINⅡ級10例、CINⅢ級9例），平均年齡（45.6±6.8）歲；孕1～2次者25例，孕次＞3次者8例。兩組患者年齡、孕次比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

1.2 方法 在初診時取陰道分泌物、宮頸分泌物及脫落細胞、宮頸組織標本，采用導流雜交基因芯片技術檢測HPV DNA，懸滴濕片法檢測滴蟲，革蘭染色檢測念珠菌、淋球菌、乳酸桿菌。采用培養(yǎng)法進行支原體屬及衣原體屬鑒定，培養(yǎng)基為珠海迪爾生物工程有限公司生產。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者陰道菌群構成情況比較 HPV陽性組乳酸桿菌陰性率、念珠菌及衣原體感染率均高于HPV陰性組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。HPV陰性組未檢測出滴蟲及淋球菌，而HPV陽性組兩者感染率分別為7.5%和1.7%。兩組滴蟲、淋球菌及支原體感染率比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者陰道菌群構成情況比較[例（%）]

2.2 HPV陽性組HPV感染情況 HPV單一感染率隨宮頸病變的嚴重程度呈上升趨勢，而多重感染率呈下降趨勢（均P＜0.05）。同時，HPV感染亞型中以HPV16型占比最高，且隨宮頸病變的嚴重程度感染率呈上升趨勢（P＜0.05），見表 2。

表2 HPV陽性組HPV感染情況[例（%）]

2.3 HPV陽性組陰道菌群構成情況 乳酸桿菌陰性率、衣原體感染率隨著宮頸病變的嚴重程度均呈上升趨勢（均P＜0.05）。不同宮頸病變組滴蟲、淋球菌、念珠菌及支原體感染率比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表 3。

表3 HPV陽性組陰道菌群構成情況[例（%）]

3 討論

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)常見的一種惡性腫瘤，其病理生理進程是由癌前病變逐漸演化成癌癥的過程。其中，CIN是其主要的癌前病變表現。據既往大量研究證實，HPV感染是CIN及宮頸癌的主要危險因素[1,5]。然而，由于女性陰道微環(huán)境具有自我清潔感染的能力，并不是只要感染HPV就會進展成癌癥，僅約5%～10%的患者會存在持續(xù)的HPV感染，最終成為罹患宮頸癌的高危人群[6]。陰道菌群是維護女性陰道微環(huán)境穩(wěn)定的重要因素，其間不同種類及數量的微生物與陰道局部環(huán)境及機體相互制約、互相協(xié)調，共同抵制外來微生物的侵犯、黏附及繁殖。而一旦上述平衡被破壞，則會增加宿主感染HPV的風險。因此，進一步研究陰道菌群與CIN、宮頸癌伴HPV感染的相關性可能會為臨床防治宮頸癌提供更多的理論依據。

本研究顯示HPV陽性組乳酸桿菌陰性率顯著高于HPV陰性組，且乳酸桿菌陰性率隨著宮頸病變的嚴重程度呈上升趨勢。眾所周知，正常情況下女性陰道局部優(yōu)勢菌群為乳酸桿菌。其一方面定植于陰道黏膜上皮而對其他微生物形成空間占位效應，同時可分泌大量細胞外多聚糖、細胞壁肽聚糖，形成生物被膜，從而達到保護機體免遭病原體入侵的作用；另一方面，其不僅可直接刺激機體免疫系統(tǒng)分泌多種免疫因子以增強機體免疫應答效率，而且可通過乳酸、H2O2、細菌素、生物表面活性物質及細菌素樣物質等多種代謝產物直接抑制外來致病菌的生長，從而達到維持陰道局部穩(wěn)態(tài)的作用[7-8]。研究也證實乳酸桿菌能顯著抑制宮頸癌小鼠瘤體的生長[9]。本研究顯示HPV陽性組念珠菌及衣原體感染率也顯著高于HPV陰性組，且感染率隨著宮頸病變的嚴重程度呈上升趨勢；但兩組滴蟲及淋球菌感染率比較差異無統(tǒng)計學意義。然而，既往有研究認為滴蟲的感染能大大增加HPV感染和宮頸癌發(fā)生率[10]，與本研究結果完全不同。分析導致這一差異的原因可能是滴蟲與宮頸病變發(fā)生無關，也可能與人種差異有關。新近一項回顧性研究發(fā)現成年女性陰道毛滴蟲的感染率仍高達7.37%，其可延長HPV感染的持續(xù)時間，與職業(yè)、衛(wèi)生知識和潔陰習慣等密切相關[11]。這提示，盡管目前對于HPV感染與滴蟲感染的相關性存在爭議，但仍需重視。

綜上所述，HPV感染可導致陰道局部乳酸桿菌減少，其正常生理作用喪失，從而使得陰道局部微生物平衡破壞，菌群結構發(fā)生紊亂，后者又進一步增加機體易感染HPV的風險，形成惡性循環(huán)，最終促進宮頸癌的發(fā)生。

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