反加療法在腹腔鏡雙側卵巢子宮內膜異位囊腫術后聯合GnRH-α和替勃龍治療的探討

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(江蘇省蘇北人民醫院婦科，江蘇 揚州 225000)

子宮內膜異位癥(endometriosi，EMS)是育齡期婦女常見的疾病之一，疾病特點為具有增殖活性的子宮內膜出現在子宮腔以外的其他位置，雖是良性疾病卻具有類似惡性腫瘤的種植、復發等特點，除了根治性手術，藥物和保守性手術很難達到治愈的效果。卵巢子宮內膜異位囊腫是EMS最常見的類型，腹腔鏡卵巢囊腫剝除的保守性手術是公認的一線治療方案，但術后有較高的復發率，Nothnick等[1]研究表明雙側卵巢子宮內膜異位囊腫的患者術后2年復發率為39.2%，明顯超過單側囊腫。術后應用促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-α)減少復發已得到學者們認可，但GnRH-α導致的低雌激素狀態會帶來血管舒縮癥狀和骨質丟失等問題，影響患者的生活質量。目前也有關于反加療法的應用，目的在于改善低雌激素引起的一系列不良反應，為了進一步了解反加療法的適應人群，及其安全性，我們進行了研究。

1資料與方法

1.1研究對象

1.1.1納入標準

①2013年2月至2015年8月，選擇在江蘇省蘇北人民醫院行腹腔鏡雙側卵巢子宮內膜異位囊腫剝除手術治療的患者83例，作為研究對象。術前均經陰道超聲檢查有雙側卵巢囊腫，囊腫直徑≥3cm，B超顯示囊腫以液性為主，其內見密集光點；②均為已婚患者，短期內無生育要求，術前月經基本規則，于月經凈后3～7d施行手術；③年齡20～45歲，平均年齡32.00±6.33歲；④無其他內分泌合并癥，無肝腎等重要器官疾病，術前3個月無激素治療病史；⑤實驗對象知情同意。

1.1.2排除標準

①疑似惡性腫瘤； ②生理性囊腫可能；③既往有血栓栓塞性疾病。

1.1.3分組標準

術前均詳細告知患者GnRH-α及反加療法的利與弊，按照患者的知情選擇的結果分為A、B組，A組48例為GnRH-α組，愿意接受反加療法的納入B組，共35例為GnRH-α+替勃龍組，并簽署倫理知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1手術及用藥方法

腹腔鏡手術均在全麻下進行。術中先以膽囊穿刺針(12#)在卵巢囊腫游離面刺入囊腫，吸出粘稠的囊液并反復以生理鹽水灌注和沖洗囊腔直至囊液清亮。分離粘連，恢復盆腔解剖，再行卵巢囊腫囊壁剝除術。采取邊剝邊凝法，出血點予以PK鉗進行點狀電凝。接近卵巢固有韌帶和骨盆漏斗韌帶連接處的出血點，予以3-0可吸收線8字縫合止血。卵巢囊壁剝除后，將剩余的正常卵巢組織縫合成形，雙側卵巢囊腫同法。術前告知患者GnRH-α治療和反加療法的利與弊，術后根據患者意愿分為A、B兩組。A組患者于術后第3～5天開始予以亮丙瑞林1支(博恩諾康，通用名醋酸亮丙瑞林緩釋微球，3.75mg×1支)7號針頭于上臂皮下注射，間隔4周，共給藥3次。B組患者于術后第3～5天開始予以亮丙瑞林1支皮下注射，于注射第2針開始，每晚口服7-甲基異炔諾酮2.5mg(替勃龍，利維愛，規格2.5mg×1片)，直至術后3個月(博恩諾康注射第3針后1個月)結束。

1.2.2指標檢測

所有患者于術前月經周期的3～5d空腹抽取靜脈血5mL用于血清基礎性激素促卵泡素(follicle-stimulating hormone，FSH)、、雌二醇(estradiol，E2)和血清骨鈣素血清骨鈣素(serum osteocalcin，BGP)水平檢測，術后3個月，復測患者血清基礎內分泌激素FSH、E2水平和血清骨鈣素BGP水平。檢測FSH、E2用上海貝西公司提供的測定藥盒，使用法國羅氏診斷公司生產的Modular E170全自動化學發光儀，按說明書測定。用酶聯免疫吸附測定(enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA)法檢測血清BGP，按骨鈣素試劑盒(上海酶聯生物科技)說明操作。

1.2.3 Kupperman評分

由專人對A、B兩組患者術后3個月的圍絕經期癥狀進行記錄，采用改良Kupperman評分法測定，評估患者低雌激素狀態引起的圍絕經期癥狀的嚴重程度。評分標準：潮熱出汗×4，耳鳴麻木刺痛×2，失眠×2，煩躁×2，憂郁，頭暈，疲倦，肌肉關節痛，頭痛，心悸，皮膚瘙癢，陰道干疼，性生活質量，泌尿系感染等；每種癥狀按程度無、輕、中、重分別計0、1、2、3分；癥狀評分=基本分×程度分，各項癥狀評分總和總分為54分，評分越高表示患者癥狀越明顯。

1.2.4疼痛視覺模擬評分

由專人對A、B兩組患者術后3個月的痛經、盆腔痛、性交痛的程度進行調查評分，0分：表示無痛；3分以下：輕微疼痛；4～6分：疼痛明顯，尚能忍受；7～10分：疼痛難忍?？偡衷礁?，疼痛越明顯。

1.3統計學方法

2結果

2.1兩組患者基礎臨床資料比較

在83例患者中，術后病理分析結果均符合子宮內膜異位囊腫，A、B兩組患者的術前FSH、E2和BGP水平，平均年齡、體質量指數、手術時間、術中出血量無顯著差異(均P>0.05)，見表1。

資料A組(n=48)B組(n=35)t/χ2P平均年齡(歲)31.00±7.2233.00±5.911.260.09年齡≥35歲31(64.58)20(57.14)0.661.22BMI(kg/m2)21.00±3.1222.00±2.730.190.71手術時間(min)43.21±11.5044.54±7.260.110.80出血量(mL)38.32±9.3131.62±8.720.090.91FSH(mIU/mL)6.32±2.856.52±1.321.450.07E2(pg/mL)62.23±6.3566.15±11.261.320.08BGP(μg/L)17.88±6.3518.11±7.351.730.06

2.2兩組患者基礎性激素和骨鈣素水平的比較

術后3個月，A、B兩組血清FSH、E2水平和術前相比，均明顯降低，差異有顯著性(t值分別為4.21、5.073、5.73、2.99，均P<0.05)，A、B兩組組間相比，反加治療組B組E2水平高于A組，FSH水平低于A組，差異均有顯著性(t值分別為2.83、2.68，均P<0.05)。

術后3個月，A組血清骨鈣素BGP水平和術前相比，明顯升高，差異有顯著性(t=2.64，P<0.05)，B組和術前相比則無明顯變化(t=0.69，P>0.05)，其中A組中年齡>35歲患者，和術前相比明顯升高，差異有顯著性(t=3.81，P<0.05,)，而A組中年齡≤35歲的患者和和術前相比變化不明顯(t=0.81，P>0.05)，B組中不同年齡段患者和術前相比均無明顯差異(t值分別為0.76、0.62，均P>0.05)，說明A組術后血清骨鈣素水平的增高，主要因為年齡>35歲的患者血清骨鈣素的異常波動。兩組相比，A組BGP水平高于B組，差異有顯著性(t=2.58，P<0.05)，見表2。

2.3兩組患者改良Kupperman評分和VAS評分的比較

術后3個月，改良Kupperman評分A、B兩組相比，反加療法組B組較A組顯著降低(t=3.99，P<0.05)，說明經過反加療法，B組患者的圍絕經期癥狀得到了改善。A、B兩組患者VAS評分相比差異無顯著性(t=0.53，P>0.05),見表3。

組別例數(n)Kupperman評分VAS評分A組4815.22±2.012.32±1.11B組357.31±2.632.06±0.87t3.990.53P0.010.47

3討論

腹腔鏡卵巢子宮內膜異位囊腫剝除術后，個體化的后續治療和分類隨訪管理，和手術應視為同等重視。術后常會面臨的問題有：卵巢儲備功能的下降、如何促進生育以及控制復發等。由于雙側卵巢子宮內膜異位囊腫較高的復發率，術后使用GnRH-α是常見的治療方案。 GnRH-α療程為3～6個周期，美國食品藥物管理署(food and drug adminis￣tration, FDA)規定GnRH-α的治療周期不宜超過6個月。有學者研究，最早在使用GnRH-α后3周，患者就會出現潮熱、煩躁、失眠等不適癥狀，以及骨質丟失等系列問題。反加療法是通過外源性的藥物來改善使用GnRH-α所產生的圍絕經期癥狀等不良反應，但由于個體差異的存在，反加療法適應的人群、以及藥物的治療方案尚未形成統一標準。

3.1 GnRH-α和反加療法對激素水平的影響

子宮內膜異位癥是一種激素依賴性疾病，其發生、發展、復發均與雌激素有一定的相關性。GnRH-α具有藥物去勢的作用，與垂體GnRH受體有很強的親和力，連續使用，則會對垂體產生降調作用，當垂體GnRH受體耗盡時，患者體內會處于雌激素水平過低的狀態，降至絕經的水平。長期的低雌激素水平，可以使異位內膜病灶萎縮預防其復發，但同時也會給患者帶來類似“圍絕經期綜合征”的不良反應，如潮熱出汗、失眠、情緒激動等。多個資料表明，理想的反加療法要使得雌激素水平控制在閾值窗口(E2：30～45pg/mL)，這個范圍不會引起異位內膜的生長，也可以改善雌激素過低引起的不適癥狀。反加療法常用的藥物有雌孕激素序貫法、雌孕激素聯合法、口服避孕藥以及替勃龍等，替勃龍臨床常用于自然絕經和手術絕經所引起的更年期癥狀，其優勢為同時具有不同程度的雌激素、孕激素、雄激素的活性，作用于不同的靶器官，表現為不同的活性，對骨骼呈雌激素樣的保護作用，而對乳腺和子宮內膜，則呈孕激素作用。且為單一服藥，既可以降低患者對于服用雌激素產生的恐癌心理，也提高了治療的依從性。本研究采用的反加療法藥物為替勃龍，多個資料表明，每日口服替勃龍2.5mg用于改善促性腺激素釋放激素激動劑使用過程中的不良反應是安全有效的[2]。

本研究中，術后3個月，反加治療組B組血清E2水平高于A組，FSH水平低于A組(P<0.05)，B組患者Kupperman評分明顯低于A組，說明經過替勃龍的反加治療，能夠改善患者的圍絕經期癥狀。術后3個月，B組患者血清E2水平27.32±3.34pg/mL，雖明顯高于A組水平，但仍在雌激素的閾值窗口，VAS兩組相比差異無顯著性(P>0.05)。所以，口服替勃龍并沒有引起患者GnRH-α治療期間血清E2水平的異常波動，不增加復發的風險，具有安全性。

3.2腹腔鏡雙側卵巢內異囊腫術后儲備功能的變化特點

目前，大量的研究表明，經腹腔鏡卵巢囊腫剝除術后，有卵巢儲備功能下降甚至卵巢早衰的危險[3]，術后需要隨訪卵巢儲備功能的恢復情況，并積極預防和干預卵巢早衰。有學者研究，腹腔鏡卵巢內異囊腫術后單側囊腫患者儲備功能恢復時間為3～6個月，而雙側內異囊腫患者，術后卵巢儲備功能的下降要比單側患者明顯，且恢復時間更長[4]。同時，年齡因素也是影響術后卵巢儲備功能恢復的原因，有文獻報道：年齡>35歲的患者，腹腔鏡卵巢囊腫剝除術后對卵巢儲備的恢復是不利因素[5]。所以，年齡>35歲的腹腔鏡雙側卵巢內異囊腫剝除術后的患者，在比較長的一段時間里，體內的血清雌激素會維持在一個相對的低水平。這也說明，高齡的雙側卵巢內異囊腫患者術后予以 GnRH-α治療期間，反加療法的必要性。

3.3低雌激素狀態導致的骨質丟失與保護骨質的意義

血清骨鈣素(serum osteocalcin)是骨代謝的生化標記物之一 ，是成骨細胞分泌的骨蛋白，是臨床引起骨代謝改變疾病的重要檢測指標之一，臨床常用于評估絕經后骨質疏松等問題，特異性較強，能靈敏的反映骨形成及骨轉化的情況[6]。當女性體內雌激素分泌減少時，破骨細胞的活性升高，導致骨小梁吸收進程加快，而成骨細胞活性相對減弱，骨形成速度減慢，從而出現不可逆的骨丟失，造成骨質疏松。血清骨鈣素反映骨代謝的狀況，能先于骨密度3～6個月發現骨量的改變，骨鈣素水平的顯著升高，與骨密度的丟失呈正相關，有助于骨質疏松癥的診斷[7]，其含量與年齡密切相關，年齡較大的女性是血清骨鈣素異常升高和骨密度下降、骨質疏松的高危人群[8]。所以，當患者體內雌激素水平降低時，血清骨鈣素的可以作為評估骨質丟失的敏感指標。本研究中，術后3個月，單純接受GnRH-α治療的A組，血清骨鈣素水平明顯高于術前(P<0.05)，以組內年齡>35歲的患者變化為主，年齡≤35歲的患者經過短周期的GnRH-α治療，并未出現明顯的骨質丟失依據；經過反加治療的B組不同年齡段血清骨鈣素水平和術前相比無明顯增高，這與替勃龍在骨骼方面表現出雌激素的保護作用有關，其直接作用于成骨細胞受體，并抑制破骨細胞，增加骨量合成并減少丟失。有資料表明，當骨質一旦開始出現破壞，伴隨骨密度下降，在停止使用GnRH-α一年后，患者都不能恢復到治療前水平，說明骨質的丟失，恢復的時間是漫長的，所以預防重于治療，這也說明，反加療法的在保護骨質中的重要性，尤其是對年齡較大的患者[9]。

由于子宮內膜異位癥病變的輕重不同，患者的需求和敏感性不同，制定出合理的個體化治療方案是征服內異癥的重要舉措。GnRH-α是公認的有效治療藥物，常用的治療方案為短療程(3個月)，長療程(6個月)，由于費用高、時間長以及副作用等問題，實際臨床工作中順利完成長療程的患者并不多。本研究以3個周期的GnRH-α治療的患者作為研究對象，提高了患者的依從性，保證了數據的完整性，同時對篩選出需要反加治療的重點人群具有一定的臨床指導意義。雙側內異囊腫是子宮內膜異位癥的復發高危因素之一，所以一般建議進行GnRH-α的長療程，因術后易復發需要長期持續輔助應用GnRH-α，尤其對于年齡>35的患者，術后卵巢儲備功能恢復較慢，易發生骨質丟失，治療的同時行反加療法安全有效，值得推廣。

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