368例非糖尿病性慢性腎臟病患者胰島素抵抗的相關因素分析

余桂貴，暨利軍，王 英，馬立新，徐志勇，王燕翔

(仙居縣人民醫院 腎內科，浙江 仙居 317300)

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)在普通人群中患病率超過10%，2003年美國第三次全國健康與營養調查報道美國成人CKD的患病率約11%[1]，2012年中國的調查顯示成人CKD患病率約10.8%[2]，其中2型糖尿病是最重要的基礎疾病之一，也是腎臟損害的獨立危險因素之一，其最主要的病理生理改變是胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和高胰島素血癥。近年研究表明IR本身即為腎臟損害的相關因素[3]。臨床研究常常使用穩態模型分析法(homeostasis model assessment，H0MA2)評價IR，筆者采用HOMA2- IR作為IR的定量指標，探討CKD患者IR的分布及其相關因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2014年1月—2016年1月在仙居縣人民醫院腎內科住院確診慢性腎臟病患者589例，納入標準：年齡滿18周歲以上；符合2002年K/DOQI指南中CKD的診斷標準；最近6個月內未服用糖皮質激素；非糖尿病性慢性腎臟病患者；排除患有糖尿病、合并急性感染、心力衰竭、重度營養不良、非腎性貧血、原發甲狀旁腺功能亢進癥。按照上述標準，從589例患者中共篩選出符合條件的CKD患者368例。

1.2 方法 分別測定368例非糖尿病性CKD患者的身高、體重、血壓；檢測血肌酐、尿素氮、血尿酸、總膽同醇、甘油三酯、空腹血糖、空腹胰島素、甲狀旁腺激素(PTH)、空腹C肽、白蛋白、血紅蛋白、超敏C反應蛋白和24小時尿蛋白定量等指標和計算HOMA—IR所需指標，計算體重指數(BMI)、估算的腎小球濾過率(eGFR)和HOMA-IR指數。其中BMI=體重(kg)/[身高(m)]2，根據腎小球濾過率計算軟件eGFR 2.1版本計算患者eGFR。應用HOMA2 calculator軟件計算HOMA-IR指數。HOMA-IR模型由Matthews等于1985年提出，其表達式為HOMA-IR=空腹胰島素×空腹血糖/22.5，本研究中，HOMA-IR指數>2.0認為存在胰島素抵抗。分別根據1999年WTO/ISH高血壓指南和2001年K/DOQI慢性腎臟病指南對本組患者進行高血壓及CKD分級，再將各項臨床指標與HOMA-IR指數進行Pearson相關分析和多元逐步回歸分析。

1.3 統計學分析 應用SPSS 13.0統計學軟件，P<0.05為存在統計學意義。組間率的比較采用卡方檢驗，用Pearson二變量相關分析初步觀察入選患者各項臨床指標與HOMA-IR指數的相關性，之后應用逐步回歸的方法，通過連續納入和剔除變量，在多個變量中確定最終進入多元回歸方程的變量。

2 結果

2.1 入選患者臨床基本特征 368例入選患者中男189例(51.4%)，女179例(48.6%)；年齡52.3±22.08 歲；BMI 25.07±2.98 kg/m2；高膽固醇血癥109例(29.6%)，高甘油三脂血癥166例(45.1%)，低白蛋白血癥178例(48.3%)，貧血143例(38.9%)，超敏C反應蛋白升高186例(50.5%)，繼發性甲狀腺機能亢進103例(28%)；24小時尿蛋白定量≤1g/d 142例(38.6%)，>1g/d且≤2g/d 98例(26.6%)，>2g/d且≤3g/d 93例(25.2%)，>3g/d 35例(9.5%)；高血壓(288/368)例，其中高血壓1級42例(11.4%)、2級108例(29.3%)、3級138例(37.5%)；CKD分期：1-2期179例(48.6%)、CKD3期107例(27.7%)、CKD4-5期82例(22.3%)。

2.2 CKD各期患者IR發生率 將入選368例患者根據K/DOQI慢性腎臟病指南分為CKD l至5期，各期患者的IR發生率分別為3.4%、5.6%、8.4%、25.5%和29%；通過卡方檢驗兩兩比較，CKD 1、2、3期之間患者的IR發生率差異無統計學意義(P>0.05)，CKD 4、5期之間患者IR發生率亦差異無統計學意義(χ2=7.137，P>0.05)，而CKD 4、5期患者IR發生率較CKD 1、2、3期顯著升高，差異有統計學意義(P<0.01)。

2.3 入選患者各項臨床指標與HOMA-IR指數的相關分析 Pearson相關分析結果顯示，年齡、血壓、BMI、甲狀旁腺激素(PTH)、超敏CRP、血尿酸和甘油三酯與HOMA-IR指數正相關(P<0.05)，eGFR和血紅蛋白與HOMA-IR指數負相關(P<0.05)，白蛋白、總膽固醇和24 h尿蛋白定量與HOMA-IR指數無明顯相關性(P>0.05)；見表 1。

2.4 HOMA-IR指數影響因素的多因素分析 將各項臨床指標作為自變量，HOMA-IR指數作為因變量，進行Logistic回歸分析顯示，最終CKD4-5期、甘油三脂、身高體重指數、血紅蛋白、超敏C反應蛋白及甲狀旁腺激素進入回歸方程(均P<0.01)；表 2。

表 1 患者各項臨床指標與

表 2 HOMA-IR指數影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是指組織對胰島素反應不夠敏感，各臟器、組織，主要是肝臟、脂肪組織、骨骼肌對胰島素反應敏感性下降，正常分泌量的胰島素不足以產生足夠的降血糖作用，需要超常量的胰島素才能滿足生理需求的一種病理狀態。即組織對胰島素的敏感性降低。IR 可促進動脈粥樣硬化發生、發展[1]，增加CKD患者心腦血管的發病率和死亡率[2]。近年來有文獻報道終末腎病患者存在胰島素抵抗，國內外的學者認為，IR 既是 CKD 致病因素，是其進展的機制之一。對于非糖尿病引起CKD患者，胰島素抵抗亦是腎臟病理改變的重要因素之一[4]，從而進一步加重腎臟損傷。但這些報道多為小樣本研究，無法對影響因素內在聯系及其相關性作用做出全面分析。本研究中發現，CKD1、2、3期患者的 IR 發生率無明顯區別，而CKD4、5期患者IR發生率顯著升高，說明終末期腎病 IR 更明顯，這與曾海歐等[5]的報道一致。在Logistic回歸分析顯示，CKD 4、5期首先進入回歸方程，這表明CKD4、5期是多種相關因素中對HOMA-lR指數影響最大、相關性最強的一個影響因素(OR=1.437，P<0.01)，從而要積極對CDK4、5期患者進行干預，以減少慢性腎臟病發生胰島素抵抗可能。

腹型肥胖、脂代謝異常[6]可能會加重或導致IR，且 IR 可以引起 ESRD者血脂和血糖代謝紊亂，并作為心血管疾病發病的危險因素[7]。本研究中結果表明非糖尿病性慢性腎臟病患者的身高體重指數(r=0.337，P<0.01)、甘油三脂(r=0.463，P<0.01)與IR呈正相關，而Hall等[8]的研究表明，在美國，肥胖比例升高與ESRD發生率升高基本同步，提示肥胖可能是患者走向慢性腎臟病的信號之一。在肥胖狀態下，巨噬細胞誘導的炎癥反應是引發肝細胞IR的上游機制，抑制活性巨噬細胞所分泌的凝集素Galectin-3可以減輕全身性IR[9]。患者同時有IR和高胰島素血癥時，機體RAAS、SNS興奮，增加腎臟鈉的重吸收，引起水鈉潴留、血壓升高，另一方面，IR/高胰島素血癥常與腎臟內皮細胞增殖、腎臟髓質和腎小球系膜區脂質和透明質酸原沉積相伴隨，由于腎臟外有致密的被膜包裹，這些腎內的沉積物會增加腎臟內的壓力，原尿流動緩慢，尿鈉重吸收增加，水鈉潴留，局部腎小球壓力增加，腎功能下降，最終走向終末期腎病。

營養不良在慢性腎臟病患者中很常見，與IR有密切聯系[10]。本研究數據表明，低白蛋白血癥及貧血在慢性腎臟病患者發生率高，血紅蛋白水平與IR呈負相關(r=-0.464，P<0.001)，且CKD患者普遍存在營養不良及貧血，可以理解為隨著營養狀態下降是IR的影響因素之一。血紅蛋白下降，對機體攜氧能力下降，骨骼肌慢性缺氧狀態，增加肌肉分解丟失，最終導致機體負氮失衡狀態、營養不良。而骨骼肌量的丟失及蛋白的消耗可能是引起葡萄糖利用異常和胰島素抵抗的重要原因有研究報導透析患者應用人重組促紅素糾正貧血，可以改善維持性血透患者的胰島素抵抗，提示貧血亦與參與胰島素抵抗的發生發展。

本研究結果還顯示，超敏C反應蛋白與IR密切相關(OR=2.134，P<0.01)。慢性微炎癥是機體啟動IR的要素之一[11-12]，目前認為內臟脂肪組織是體內各種細胞因子如TNF.Q、IL.6、C反應蛋白(C.reactive protein，CRP)和纖溶酶原激活物抑制劑1(plasminogen activator inhibitor，PAI.1)等的重要來源。CKD/ESRD時機體存在慢性炎癥[13]，大量產生炎癥介質和細胞因子，降低酪氨酸磷酸化，降低葡萄糖轉移蛋白4(glucose transporter 4，GIUT4)mRNA表達水平，抑制機體對葡萄糖攝取和利用，降低胰島素敏感性，引發IR。

非糖尿病慢性腎臟病患者常伴發維生素D缺乏和(或)繼發性甲狀旁腺功能亢進。本研究顯示甲狀旁腺激素與IR具有相關性(OR=5.190，P<0.01)，說明在CDK中晚期階段患者胰島素抵抗普遍存在。近期亦有研究表明活性維生素D的缺乏可誘發胰島素抵抗[14]，IR可出現在慢性腎臟病的早期和中期階段，與活性維生素D水平、蛋白尿水平呈負相關。在CKD患者中，維生素D不僅影響血胰島素水平，還影響機體對胰島素敏感性，是胰島素抵抗的發生發展的重要因素，但其分子機制尚有待進一步闡明。

總之，與CKD 1、2、3期相比，非糖尿病CKD 4、5期患者胰島素抵抗指數明顯升高；可能與BMI、甘油三脂、血紅蛋白、CRP及PTH等因素有關。從而，我們在臨床上對CDK4、5期患者早期干預顯得尤為重為，如合理飲食、糾正貧血、改善營養及微炎癥狀態、控制血壓和甲狀旁腺激素水平等等，預防血糖升高及胰島素抵抗的發生均有著一定指導意義。我們期待未來更多大樣本臨床觀察研究能為 CKD 患者IR 干預提供更多依據和選擇，切實改善 CKD 患者生活質量，提高存活率。

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