血鈣與維生素D水平與前列腺癌骨轉移的相關性研究

王曉希, 陶小楓, 劉 維, 董建清, 劉會靜

(河北省唐山市人民醫院, 1. 骨軟科; 2. 泌尿外一科;3. 兒科; 4. 神經外科, 河北 唐山, 063000)

前列腺癌是常見的男性泌尿系統惡性腫瘤，有較高的發病率和死亡率[1-2]。前列腺癌發病隱匿，早期可無任何癥狀，就診時約70%的前列腺癌患者已發生遠處轉移，其中骨骼轉移是最常見的轉移部位。骨轉移可以引起不同程度的功能障礙，可引起骨疼、骨裂、壓迫神經等多種并發癥，嚴重影響患者的生活質量和生存時間[3]。因此尋找早期診斷前列腺癌骨轉移的標記物非常重要。有研究[4]表明，血鈣和維生素D與乳腺癌骨轉移密切相關，而25-羥基維生素D(25-OH-D)是維生素D在人體內的主要存在形式。本研究檢測前列腺癌骨轉移患者血清鈣和25-OH-D的水平變化，分析二者與骨轉移的相關性，并預測其早期診斷前列腺癌骨轉移的價值，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年7月—2017年12月在唐山市人民醫院泌尿外科收治的初診前列腺癌骨轉移患者30例，年齡58～80歲，中位年齡(69.4±5.2)歲; 前列腺癌無骨轉移患者35例，年齡56～82歲，中位年齡(71.2±5.6)歲; 所有患者均經病理確診，骨轉移患者經放射性核素骨顯像證實。對照組30例為本院體檢中心體檢的健康男性，年齡55～82歲，中位年齡(68.4±4.8)歲。所有患者近期未行放化療和手術治療，未服用激素，并排除骨科(包括骨代謝性疾病、風濕或骨關節炎、嚴重骨質疏松、甲狀腺功能和甲狀旁腺功能亢進疾病等)及其他系統腫瘤疾病且心、肝、腎和胰臟功能無明顯異常者，未服用鈣片及維生素D。本研究得到醫院倫理委員會批準，所有患者均知情同意。3組年齡比較，差異無統計學意義(F=2.987,P>0.05)。

1.2 儀器和試劑

25-OH-D測定采用熒光免疫層析法，儀器為北京華科泰公司生產, 25-OH-D測定儀配套華泰科檢測卡，所有檢測嚴格按照說明書進行操作。血鈣測定采用偶氮砷法，儀器為貝克曼AU5800全自動生化分析儀，試劑由貝克曼庫爾特商貿公司提供。

1.3 方法

取所有受試對象清晨空腹靜脈血2 mL放于黃色分離膠促凝管中，分離膠促凝管血液靜置10 min后以3 750 轉/min離心5 min, 分離血清于-80℃冰箱備用。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0統計軟件進行數據處理，計量資料以均數±標準差的形式表示，對資料進行正態性檢驗和方差齊性檢驗，年齡采用非參數檢驗，多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用t檢驗，繪制受試者工作狀態曲線(ROC)計算血鈣和25-OH-D的診斷效率。相關性采用Spearman等級相關分析,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

前列腺癌骨轉移組血鈣含量顯著高于前列腺癌無轉移組、健康對照組(P<0.05), 而前列腺癌無轉移組血鈣含量高于健康對照組(P<0.05); 前列腺癌骨轉移組25-OH-D含量顯著低于前列腺癌無轉移組和健康對照組(P<0.05), 而前列腺癌無轉移組25-OH-D含量顯著低于健康對照組(P<0.05)。見表1。Spearman相關分析顯示，血鈣及25-OH-D呈顯著負相關(r=-0.628,P<0.05)。血鈣診斷前列腺癌骨轉移ROC曲線下面積為0.763, 靈敏度為80.4%, 特異性為74.5%; 25-OH-D診斷前列腺癌骨轉移ROC曲線下面積為0.712, 靈敏度為76.7%, 特異性為72.4%。見圖1。

表1 3組血鈣及25-OH-D含量的比較

與健康對照組比較, *P<0.05; 與前列腺癌骨轉移組比較, #P<0.05。

圖1 血鈣及25-OH-D診斷前列腺癌骨轉移的ROC曲線分析

3 討 論

前列腺癌發病隱匿，進展緩慢，早期可無癥狀，出現癥狀就診時大部分已出現轉移，其中以骨轉移多見。前列腺癌導致的骨轉移常表現為溶骨性或成骨性病變[5]。前列腺癌發生骨轉移的機制尚不完全清楚，一般認為是腫瘤細胞與破骨細胞和成骨細胞相互作用，導致骨吸收和破壞失去平衡，引起骨代謝紊亂[6], 大量鈣鹽釋放入血，超過腸道吸收和腎臟排泄鈣的能力，導致血鈣增高。嚴重者可發生高鈣血癥，導致多器官功能異常，電解質酸堿平衡失調。血液中的鈣幾乎全部存在于血清中，因此血鈣主要指血清鈣。有研究[7-11]發現血清鈣參與腫瘤細胞的骨轉移，晚期惡性腫瘤患者合并高血鈣往往預后較差。本研究發現，前列腺癌骨轉移組血鈣含量顯著高于前列腺癌無骨轉移組和健康對照組(P<0.05), 血鈣受25-(OH)D等的負反饋調節，血鈣與25-(OH)D呈負相關，這也與本研究結果一致。

維生素D是調節血鈣水平的重要因子。25-(OH)D是維生素 D在血清中的活性形式，常作為評估維生素D水平的檢測指標，其主要參與人體的鈣磷代謝調節，可反饋調節血鈣濃度，還可調節多種正常細胞和腫瘤細胞的增殖與分化、血管生成等，同時在正常骨形成以及惡性腫瘤骨轉移過程中均發揮重要作用[12-15]。有研究[16-17]證實, 25-(OH)D可通過誘導成骨細胞表達，調控骨骼重吸收和礦化來調節鈣離子濃度。近年來，很多研究[11]表明，前列腺癌患者25-(OH)D的攝入比正常人低, 25-(OH)D水平低于50 nmol/L時，前列腺癌發病風險增加30%～50%。25-(OH)D在骨轉移的預測中也發揮很大作用。本研究顯示，前列腺骨轉移患者血清25-(OH)D水平較無骨轉移組和前列腺增生組及正常對照組明顯降低, 25-(OH)D在前列腺癌骨轉移患者血清中低表達提示維生素D在惡性腫瘤的發生﹑發展過程中發揮了一定的作用，但其具體機制仍需進一步研究。因此適度補充維生素D有利于提高血清 25(OH)D3水平，同時抑制破骨細胞的骨吸收作用，進而降低血鈣濃度[18]。

本研究構建的ROC曲線表明，血鈣和25-( OH) D在預測前列腺癌骨轉移方面有很高的診斷價值，當血鈣和25-( OH) D分別在濃度為 2.57 mmol/L和 33.46 nmol/L 時，二者具有較高的診斷靈敏度和特異性。總之，血鈣和維生素D對前列腺癌骨轉移有一定預測作用，可用于骨轉移的早期診斷。建議考慮在前列腺癌高危人群中檢測維生素D、血鈣水平，以實現前列腺癌骨轉移的早診斷、早治療。

[1] Siegel R L, Miller K D, Jemal A. Cancer statistics, 2016[J]. Cancer J Clin, 2016, 66(1): 7-30.

[2] Ferlay J, Shin HR, Bray F, et a1. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008[J]. Int J Cancer, 2010, 127: 2893-2917.

[3] 吳禹錚, 鄭素琴. 前列腺癌生物標記物的研究進展[J]. 淮海醫藥, 2014 (6): 629 - 630.

[4] Abbas S, Linseisen J, Slanger T. Serum 25-hydroxyvitamin D and risk of post-menopausal breast cancer-results of a large case control study[J]. Carcinogenesis, 2008, 29(1): 93-99.

[5] Price N. Bisphosphonates to prevent skeletal morbidity in patients with lung cancer with bone metastases[J]. Clin Lung Cancer, 2004, 5(5): 267-269.

[6] Sterling J A, Edwards J R, Martin T J, et al. Advances in the biology of bone metastasis: how the skeleton affects tumor behavior[J]. Bone, 2011, 48(1): 6-15.

[7] Liao J, Schneider A, Datta N S, et al. Extracellular calcium as a candidate mediator of prostate cancer skeletal metastasis[J]. Cancer Res, 2006, 66(18): 9065-9073.

[8] Cremers S, Garnero P. Biochemical markers of bone turnover in the clinical development of drugs for osteoporosis and metastatic bone disease: potential uses and pitfalls[J]. Drugs, 2006, 66(16): 2031-2058.

[9] Verstuyf A, Carmeliet G, Bouillon R, et al. Vitamin D: a pleiottropic hormone[J]. Kidney Int, 2010, 78(2): 140-145.

[10] Christakos S, Dhawan P, Benn B, et al. Vitamin D molecular mechanism of action[J]. Ann N Y Acad Sci, 2007, 116: 340-348.

[11] 曹雨娜, 張虹. 維生素D抗腫瘤作用的研究進展[J]. 中國臨床藥學雜志, 2014, 14(2): 129-132.

[12] 朱剛, 張凱. 原發灶減瘤根治性前列腺切除術治療骨轉移前列腺癌患者的現狀及展望[J]. 現代泌尿外科雜志, 2017, 22(3): 162-164.

[13] 王艷龍, 杜浩, 任宇, 等. 減瘤性前列腺切除術治療前列腺癌骨轉移患者的研究進展[J]. 中華泌尿外科雜志, 2017, 38(1): 72-74.

[14] 逄城, 朱剛. 原發灶減瘤根治性前列腺切除術治療前列腺癌骨轉移的研究進展[J]. 中華泌尿外科雜志, 2016(1): 73-75.

[15] 嚴明生, 王強, 彭雪蓮, 等. 前列腺酸性磷酸酶在前列腺癌骨轉移中的診斷價值[J]. 現代檢驗醫學雜志, 2013(3): 147-148.

[16] 黃偉, 吳培興, 陳曉軍, 等. 骨特異性堿性磷酸酶聯合前列腺特異性抗原檢測在前列腺癌骨轉移中的診斷意義[J]. 現代實用醫學, 2015, 27(10): 1283-1284.

[17] 張華鋒. 前列腺抗原和骨標志物在老年前列腺癌骨轉移患者中的表達及意義[J]. 中國老年學雜志, 2017, 37(2): 405-406.

[18] Oster G, Lamerato L, Glass A G, et al. Natural history of skeletal related events in patients with breast, lung, or prostate cancer and metastases to bone: a 15-year study in two large US health systems[J]. Support Care Cancer, 2013, 21: 3279-3286.