不同焦斑與能量沖擊波碎石機治療腎結石的療效及對早期腎功能影響的隨機對照研究

章璟 徐冀東 楊佳偉 胡傳義 張鶴 劉爽 王國增 姜寧

上海市浦東新區公利醫院泌尿外科（上海 200135）

體外沖擊波碎石術（extracorporeal shock wave lithotripsy，SWL）自上世紀80年代初問世以來，被視為尿路結石治療的革命。近年來有學者提出提高能量（30 MPa以上）來增加效果，增大焦斑（10 mm以上）來降低損傷［1］。但其與傳統的窄焦斑低能量碎石機相比，臨床應用的安全性與有效性還存在爭論。尿嗜中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白（neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL）是最新研究的反映腎功能早期損傷的一個敏感性、特異度高的指標［2］。本研究采用隨機對照研究，比較上述兩種碎石機的有效性及安全性，同時評價NGAL在檢測SWL引起早期腎損傷方面的應用價值。

1 資料與方法

1.1 病例選擇與分組2015年10月至2016年12月，我們收集接受SWL的腎結石患者入組，樣本量120例。入選標準：初次碎石，結石單發，最大徑7～15 mm；排除標準：腎下盞結石、孤立腎、腎功能不全或有其他臟器嚴重功能障礙患者。入組患者，經CTU或IVP確診，并排除泌尿道梗阻、感染、心肺肝腎功能不全等SWL禁忌證。CT或腹部平片測量結石最大徑。入選后簽署知情同意書并按隨機數字表法分為A、B兩組。A組使用寬焦斑高能量的Siemens MODUALRIS Variostar（焦斑橫向直徑12.5 mm，沖擊波有效能量12～113 mJ）電磁碎石機。B組使用窄焦斑低能量的Dornier Compact S（焦斑6.4 mm，能量2.5～70 mJ）電磁碎石機。

1.2 碎石操作方法碎石前30 min使用止痛藥（嗎啡10 mg）肌肉注射。采用仰臥位，X線定位。沖擊頻率60次/min，臺階式遞增能量至500次達到治療能級，而后維持，直至2 500次左右。術后2周復查，若有殘余結石＞5 mm，則復震。收集排出的碎石，用紅外光譜法（德國BRUKER SENSOR 27型）分析結石成分。術后4周復查，腹部平片結石影像與術前比較有顯著變化則認為結石粉碎，復查B超結石＜4 mm則認為結石排凈。

1.3 NGAL、α1?MG檢測方法收集患者術前最后一次、碎石后2、6、12、24、48 h、1、2周的尿液。將標本分成二份，分別用于NGAL（ELISA試劑盒，上海恒遠生物公司）及α1?MG檢測（免疫比濁法，日本奧林巴斯全自動生化分析儀）。

1.4 統計學方法采用SPSS 18.0統計軟件，計量資料以均數±標準差的形式表示。分別用重復測量資料的方差分析或t檢驗和卡方檢驗進行計量和計數資料的統計分析，組內各時點兩兩比較采用配對t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況比較兩組各60例。A組男38例，女22例，平均年齡42歲（20～65歲），結石長徑平均10.2 mm。B組男40例，女20例，平均年齡45歲（22～69歲），長徑平均9.7 mm。兩組性別、年齡、結石位置及大小比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 碎石效果比較兩組沖擊波次數（2 300vs.2 260，P=0.187）、結石粉碎率（95%vs.91.7%，P=0.464）、復震率（11.7%vs.16.7%，P=0.432）及1個月排凈率（75%vs.80%，P=0.512）差異均無顯著性。結石＞10 mm者，A組的復震率較低（11.1%vs.39.1%，P=0.021）（表1）。共收集完成106例結石成分進行紅外光譜分析，76%（81/106）為草酸鈣與磷酸鈣的混合結石，兩組結石成分構成比差異比較無統計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組治療不同大小腎結石的療效比較Tab.1 Comparison of efficacy in both groups for different sizes of kidney stones ±s

表1 兩組治療不同大小腎結石的療效比較Tab.1 Comparison of efficacy in both groups for different sizes of kidney stones ±s

注：*χ2檢驗，P＜ 0.05

腎結石≤10 mm（n=70） 腎結石＞10 mm（n=50）比較項目平均碎石時間（min）平均透視時間（s）沖擊波次數（次）平均住院日（d）結石粉碎率（%）復震率（%）1個月結石排凈率（%）并發癥n（%）A組（n=33）40±14.2 227±45 2230±150 2.5±0.3 93.9 12.1 75.8 1（3.0）B組（n=37）36±16.7 215±54 2190±170 2.4±0.4 91.9 2.7 81.1 2（5.4）P值0.287 0.319 0.303 0.245 0.740 0.127 0.588 0.624 A組（n=27）42±12.3 232±48 2410±70 3.0±1.5 96.3 11.1 74.1 7（25.9）B組（n=23）39±15.9 248±40 2430±40 2.8±1.0 91.3 39.1 78.3 1（4.3）P值0.456 0.211 0.232 0.589 0.459 0.021*0.730 0.038*

2.3 SWL安全性比較兩組分別有8例（13.3%）和3例（5.0%）出現并發癥（P＞0.05）。A組出現腎周血腫3例，均為10 mm以上結石接受復震后出現，絕對臥床休息并抗生素預防感染后吸收。兩組輸尿管石街發生率分別為5.0%和3.3%（P＞0.05），一經診斷，立即對“龍頭石”再行SWL成功。泌尿系感染并發熱＞38.5℃共3例，結石成分全部為含有磷酸鎂胺成分的混合結石，經抗生素治療后好轉。按結石大小分組比較可以發現，腎結石≤10 mm者，兩組并發癥率無顯著差異；而對于10 mm以上結石者，A組并發癥率顯著高于B組（25.9%vs.4.3%，P=0.038）（表1）。

2.4 尿生物標記物濃度比較二組術前尿NGAL與α1?MG均無統計學差異。尿NGAL值均在SWL后2 h出現升高，6 h達高峰，12 h開始下降，1周恢復基線值，且A組升高幅度顯著高于B組（F=85.631，P＜0.001）。而尿α1?MG在SWL后總體波動不大，組間無顯著差異（F=0.028，P=0.868）（表2）。

表2 兩組碎石不同時間點的尿生物學標記物水平Tab.2 Levels of urinary biomarkers in both groups at different time （NGAL：μg/L；α1-MG：mg/L）

3 討論

SWL的出現帶來了一種顛覆傳統的非侵入性治療尿路結石的方法，曾經一度被認為是治療所有尿路結石的首選方法并不對腎臟或尿路帶來損傷［1］。然而，隨著其應用范圍的增加，人們逐漸意識到它可能導致急性腎損傷及遠期副作用。

沖擊波所造成的組織損傷很大程度取決于能量密度（energy density，ED）［3］。ED等于焦斑處的能量除以焦斑的面積（ED=dE/A，mJ/mm2），降低ED可以明顯減少腎實質損傷。通過公式可知，要在增加焦斑處的能量（dE）來提高碎石效果的同時又不能增加ED來限制對腎組織的損傷，只有增加焦斑的面積（A）。進一步研究發現［4］，焦斑面積增大可以通過多種途徑影響碎石效果。首先，當焦斑寬度大于結石長徑時，傳入結石的能量增加；其次，寬焦斑使沖擊波更容易覆蓋住結石及其碎片；另外，較寬的焦斑可彌補呼吸運動帶來的結石移動導致的脫靶，增加結石被擊中次數而提高有效沖擊比率。

西班牙的VEGA VEGA等［5］自2000至2006年應用寬焦斑高能量Siemens Lithostar Modularis碎石機治療1 500例上尿路結石患者，總體結石排凈率達到91%。我們總體效果略遜于它。當結石不超過10 mm時，寬焦斑無法顯出優勢，與窄焦斑碎石機的療效相仿。但是，當結石＞10 mm時，寬焦斑傳遞給結石更多的能量，單次碎石成功率提高，減少了復震次數。雖然有文獻報道寬焦斑碎石機殘石率較低［6］，但除了有效性，其臨床應用的安全性同樣是大家關注的重點。動物實驗已表明，寬焦斑的CS?2012A和LG?380碎石機反而產生相對較小的腎實質損傷（＜ 0.1%腎功能體積）［7］。不過，這些研究中使用的碎石機均是低能量的，目前缺乏寬焦斑高能量碎石機的安全性比較的文獻報道。本研究的實際經驗卻與之相反，寬焦斑高能量組有3例腎周血腫，而窄焦斑低能量組無一例發生。這3例血腫全部來自10 mm以上大結石2周后復震當天出現。這可能與初次SWL導致的腎血管和腎小管細胞損傷基礎上復震時再次受損有關。

動物實驗已表明［8］，沖擊波導致的腎實質損傷最先發生于腎血管和腎小管細胞，主要表現為沖擊波作用的區域腎實質血管破裂。由于缺乏評估這種早期損傷的影像學方法，因此急需建立新的無創檢測手段。近年來，脂質運載蛋白家族中的NGAL逐漸成為研究熱點，可存在于包括腎小管上皮細胞在內的多種組織細胞。文獻報道，NGAL預測早期腎損傷比其他指標如α1?MG、腎損傷分子?1、胱抑素?C 等出現得更早［2］。然而到目前為止，NGAL在SWL所致腎損傷方面的研究報道較少。

王興紅等［9］發現，使用Siemens電磁碎石機治療90例輸尿管結石12 h后發現NGAL早于α1?MG在SWL后12 h已達高峰并在24 h開始下降，而尿α1?MG在24 h后方達到高峰，認為NGAL，α1?MG均可反映SWL所致腎損且NGAL更敏感。然而本研究中，α1?MG在SWL前后并無統計學差異，即便是在高能量組，變化也不明顯。不過VITTORI等［10］報道，在使用 Siemens Lithoskop 碎石機治療351例腎結石患者后約3 h就能在尿中檢測到NGAL的顯著升高，而血尿素氮、肌酐及eGFR均無顯著改變，這與本研究結果接近。說明尿NGAL對判定SWL所致早期腎損傷的敏感性較高。MISHRA等［11］發現，心臟手術后并發急性腎功能衰竭的患者術后血清和尿中的NGAL升高與腎損傷程度呈正相關。本研究寬焦斑高能量組增高的幅度更大，這恰恰說明了其對腎功能損傷相對更大。有學者研究了造影劑所致急性腎損傷患者血清NGAL后發現，腎小管受損后高表達NGAL，誘導小管間質中性粒細胞凋亡、促進小管細胞再生與修復，從而減輕組織損傷［12］。我們的研究顯示在SWL術后1周，兩組NGAL均基本恢復到基線水平，間接反映了這種修復過程的完成。因此，NGAL除作為反映腎小管損傷的特異性標志物以外，其恢復又可以看成損傷后的腎小管細胞增生和修復的完成。

由于本次隨機對照研究樣本量偏少，研究時間有限，有條件時，再通過增加樣本量來降低誤差，增加隨訪時間以獲得遠期并發癥的資料，使結果更具有說服力。它的研究價值在于，不同的碎石機有不同的特點和最佳治療人群，準確分析不同碎石機的優缺點能為臨床選擇最佳的SWL策略和復震方案提供科學依據。

［1］LAWLER A C，GHIRALDI E M，TONG C，et al.Extracorpore?al shock wave therapy：current perspectives and future direc?tions［J］.Curr Urol Rep，2017，18（4）：25.

［2］章璟，楊佳偉，顧燕，等.嗜中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白早期診斷沖擊波碎石所致急性腎損傷的研究［J］.中華臨床醫師雜志，2014，8（21）：3818?3821.

［3］NEISIUS A，LIPKIN M E，RASSWEILER J J，et al.Shock wave lithotripsy：The new phoenix［J］？ World J Urol，2015，33（2）：213?221.

［4］ELMANSY H E，LINGEMAN J E.Recent advances in lithotrip?sy technology and treatment strategies：A systematic review up?date［J］.Inter J S，2016，36（Pt D）：676?680.

［5］VEGA VEGA A，DE BLAS GOMEZ V，GUERREIRO GONZA?LEZ R，et al.Single center experience with Siemens Lithostar Modularis for treatment of 1500 solitiary urinary stones［J］.Ac?tas Urol Esp，2008，32（5）：546?551.

［6］FARAGHER S R，CLEVELAND R O，KUMAR S，et al.In vi?tro assessment of three clinical lithotripters employing different shock wave generators［J］.J Endourol，2016，30（5）：560?565.

［7］PISHCHALNIKOV Y A，MCATEER J A，WILLIAMS J C Jr，et al.Evaluation of the LithoGold LG?380 lithotripter：in vitro acoustic characterization and assessment of renal injury in the pig model［J］.J Endourol，2013，27（5）：631?639.

［8］SKUGINNA V，NGUYEN D P，SEILER R，et al.Does step?wise voltage ramping protect the kidney from injury during es?wl？ results of a prospective randomized trial［J］.Eur Urol，2016，69（2）：267?273.

［9］王興紅，呂海鷗，趙躍廣.ESWL與URL對上段輸尿管結石患者腎功能損害的比較研究［J］.浙江臨床醫學，2017，19（2）：223?227.

［10］VITTORI M，BARONI S，FERRARO P M，et al.NGAL value changes before and after shock wave lithotripsy［J］.Urolithia?sis，2017，45（4）：347?351.

［11］MISHRA J，DENT C，TARABISHI R，et al.NGAL as a bio?marker for acute renal injury after cardiac surgery［J］.Lancet，2005，365（9466）：1231?1238.

［12］王坤，譚寧，劉勇，等.床邊快速檢測NGAL對急診冠脈介入后造影劑所致急性腎損傷預測的多中心研究［J］.實用醫學雜志，2017，33（4）：554?557.