圍生期心肌病癥狀恢復的相關因素及預后研究

李婷　劉潺潺

【摘要】目的：通過臨床調查分析圍生期心肌病（PPCM）患者預后及相關因素。方法：調查分析42名PPCM患者。其中，8名合并子癇前期。2名患者需要ICU治療。所有的患者均接受了BB和ACEI或ARB類藥物，藥物治療的平均隨訪時間是（13±1.2）月。一年內NYHA分級Ⅰ級定義為早期康復，NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級定義為晚期康復或未康復。結果：有26名患者達到早期康復。平均恢復時間為7.6月。晚期康復/未康復組有16名患者，他們在本研究結束時仍有左心功能不全。就診時兩組左心室舒張末期內徑（LVDD）和1年后兩組LVDD有統計學差異。loster回歸分析顯示早期康復組相關因素中左心室收縮末期內徑（LVDS）（P=0.048，OR=1.139）和左心室舒張末期內徑（LVDD）（P=0.016，OR=1.236）有統計學意義。結論：PPCM總體預后良好，LVDD和LVDS是預后恢復早晚的預測因子。

【關鍵詞】PPCM（PPCM）；左心室舒張末期內徑（LVDD）；左心室收縮末期內徑（LVDS）；左心室射血分數（LVEF）

與妊娠有關最常見的一種心血管疾病就是PPCM（PPCM）。隨著二胎開放，高齡產婦和人工授精的增多，PPCM發病率升高。國外調查孕婦中發病率約1/4000～1/300，但是死亡率較高，產后六月死亡率達28%。幸存的患者中27%～52%有心功能不全（NYHA分級Ⅲ或Ⅳ級）。多數PPCM發生在產后，49%在產后1月，36%在產后2～3月，15%在產后4～5月。

誘發因素包括：胎次，糖尿病，抽煙，高血壓，先兆子癇，營養不良，母親的年齡（高齡或少女懷孕），保胎藥的使用，貧血等。根據歐洲研究結果，輔助生殖技術和多胎妊娠增加了PPCM發病的可能性。這種疾病的病因不明確，但是感染，炎癥，自身免疫等因素可能參與了其發病機制。它的典型癥狀是左心功能不全，但是由于妊娠及圍產期特殊的生理狀況，它的首發癥狀可能被正常的妊娠癥狀掩蓋。此外，它的臨床過程不同，一種是急性心衰，患者情況突然惡化，死亡率高達28%，另一種是23%左右的患者心功能不全在產后六月恢復正常。

PPCM在國外的定義為既往無心臟病史，在妊娠晚期或產后數月出現與妊娠相關的心衰，左心室射血分數下降，小于45%。涉及PPCM相關的因素有發病率，孕產婦年齡，多胎妊娠，和糖尿病。妊娠期高血壓常常和PPCM共存，但它對疾病的進展和預后的影響尚不清楚。

筆者旨在分析PPCM患者的癥狀康復和左心室恢復的相關因素。包含患者一般情況，和左心室射血分數（LVEF：left ventricular ejection fraction），左心室舒張末期內徑（LVDD：left ventricular end-diastolic diameter），左心室收縮末期內徑（LVDS：left ventricular end-systolic diameter），左室重量指數（LVMI：left ventricular mass indexed for patient height）。

1資料與方法

1.1一般資料與方法

筆者于2013年5月至2016年5月在襄陽市中心醫院和深圳光明新區人民醫院從心內科，產前及產科收集相關信息。根據現在的國際指南，在第一次報告中就進行心臟超聲檢查。以分娩時間確定產婦年齡發病年齡。BMI在首次產檢時計算（妊娠9～12周）。血壓低于140/90mmHg為正常血壓。沒有患者在首次產檢時服用降壓藥。胎次指分娩次數。剖宮產分為急性和擇期手術。所有類型的糖尿病均入選。子癇前期的定義為：懷孕前血壓正常的孕婦在妊娠20周以后新發的蛋白尿和高血壓。產后出血的定義是胎兒娩出后24小時內出血量超過500mL。根據產后1年內心功能是否能恢復至NYHA分級Ⅰ級，將患者分為早期康復組和晚期康復/未康復組。

1.2統計學方法

使用Windows IBM SPSS 19.0做統計分析。分析獨立數據和配對數據。采用Mann-Whitney U檢驗或Fishers exact test。應用單因素Logistic回歸分析計算早期康復組的相關因素。如果單因素logister回歸分析P<0.20，則進行多變量邏輯回歸分析。當P<0.05時，被認為是具有統計學意義的。

2結果

患者的基本特征見表1。患者的平均年齡（28-1-2.5）歲。22名患者（52%）在產后出現癥狀，20名患者（48%）在產后一周出現。第一次產檢的平均BMI值為（25.2±2.3）kg/m²。產前檢查沒有癥狀。其中3名患者是體外受精后懷孕。25名新生兒早產，包括2對雙胞胎。沒有死產記錄，所有的嬰兒在隨訪期間均存活。

除了癥狀和體征，經胸心臟超聲在診斷心功能不全中發揮著關鍵作用，它不僅可以提示左心功能不全的階段，還可以確定心腔內是否有血栓形成。除此之外，這個檢查有重要的預后價值。一旦癥狀提示PPCM，應立即完善心臟彩超。左心功能不全的心臟彩超診斷標準是LVEF小于45%，左心室FS下降至30%以下，左心室舒張末期內徑擴大至2.7cm/m²體表面積以上。在正常妊娠過程中，因為血容量增加，會有輕微左心室肥厚及室壁肥厚，盡管如此，這些改變將在產后四周內恢復正常。

所有患者都使用了β受體阻滯劑。隨訪的患者中，34名使用了美托洛爾，8名使用了比索洛爾。分娩之后患者都使用了ACEI/ARB類藥物。根據患者癥狀，左心室射血分數和BNP水平調整治療方案。

一年以內心功能NYHA分級達Ⅰ級定義為早期康復，有26名患者達到早期康復。平均恢復時間為7.6月。晚期康復/未康復組包括16名患者，在本研究結束時仍有左心功能不全。就診時兩組LVDD和1年后兩組LVDD有統計學差異。

Logister回歸分析顯示早期康復組時相關因素中LVDS（P=0.048，OR=1.139）和LVDD（P=0.016，OR=1.236）有統計學意義。

3討論

PPCM的心衰可能不同于其它類型心功能不全，它可能突發心源性休克。心功能不全可能在出現癥狀數天內發展迅速。最常見的癥狀包括急性呼吸困難，夜問咳嗽，咯血，胸痛，因肝大導致右側肋弓處疼痛。體檢中我們會觀察到：心動過速，肺底捻發音，頸靜脈充盈等左心功能不全特征性表現。93%的病例中可以聽到第三心音，43%的病例中可以聽到二尖瓣雜音。血壓可以正常，下降或升高。延遲診斷可能與栓塞并發癥或心衰有關，這會導致急性心功能不全。因此，一旦懷疑PPCM，應馬上行心臟彩超。

PPCM病理機制尚不清楚。對PPCM發病機理的一個很好的解釋似乎是Bello和Arany的“兩次打擊假說”。他們提出PPCM的發生可能在于兩次打擊；第一是妊娠晚期的抗血管生成環境，第二個是對抗血管再生的易感性。這些抗血管再生因素提高了PRL及sFlt1水平，同時遺傳因素，病毒感染及自身免疫導致患者易感。一些病理數據來源于動物模型的研究。動物模型是心臟特異性超表達的Gp蛋白α亞單位的轉基因小鼠（Gαq-Tg小鼠）。Gq是一種異源三聚體G蛋白家族，它的亞單位與磷脂酶C相互作用。據報道，凋亡蛋白酶阻滯劑，可以阻止妊娠相關的心肌細胞凋亡，降低Gaq-Tg小鼠心力衰竭和死亡的發生率。這論證了心肌細胞凋亡是PPCM的重要發病機制。

信號傳導與轉錄激活因子3（STAT3）功能失調，增強了氧化應激，在PPCM的發病中也發揮了重要作用。STAT3通過調節抗氧化酶比如錳超氧化物歧化酶（Mn-SOD）的表達來保護心臟不受氧化應激的影響，并且促進血管生成。隨后的一項研究表明16kDa催乳素的表達誘導miR-146a在內皮細胞的表達。內皮細胞中miR-146a通過抑制細胞增殖和促進細胞凋亡，導致心臟微血管減少。PPCM治療的新策略可能是溴隱亭（抑制PRL分泌）和抗mir-146a藥物（抑制mir-146a表達）E63。數據表明，與擴張型心肌病的患者相比，PPCM患者血清中miR-146a濃度明顯升高。這表明miR-146a可能成為這類心肌病患者的一個特異性指標，并且可以成為監測治療的標記物。

最近McNamara等人的研究提示左心室內徑是PPCM恢復的一個良好的指標[1]。即使健康的女性在妊娠期間血流動力學也可能有明顯的變化，這些變化在產后2～4周內逆轉（有先兆子癇的需要4～6周）。有跡象表明，健康孕婦的左心室質量指數在產后八周仍偏高。在筆者研究中入選時BNP與預后關系不大，但與發病時癥狀的嚴重程度一致。有一項研究發現健康孕婦在產后48小時NT-proBNP并不會升高。所有患者的NT-proBNP均升高，這提示它是疑診心臟病孕婦心衰的一個高敏感性指標，NT-proBNP對診斷很敏感，但是與長期預后無關。

先兆子癇與PPCM密切相關。相對于不伴先兆子癇的患者，伴有先兆子癇的患者肺水腫的發生率更高，靜脈利尿劑的使用更頻繁，ICU入住率更高。很多研究均證實PPCM患者先兆子癇的發生率更高，但其對于PPCM預后的影響是矛盾的。最近Ntusi等人的研究表明伴隨先兆子癇的患者恢復更快。他發現合并高血壓心力衰竭的PPCM患者死亡率更低，同時LVEF恢復較快，并且較早出現癥狀，有可能是先兆子癇的存在使這些患者更早被診斷出來。在筆者研究中先兆子癇和預后沒有統計學意義。

PPCM的臨床表現主要是左心室功能不全的癥狀。值得注意的是，在妊娠時，孕婦的血液動力學的一些生理變化可能會掩蓋PPCM的癥狀。諸如呼吸困難，咳嗽，疲乏，腿腫及全身不適可能與懷孕或分娩時的生理癥狀相混淆。因此，如果患者在產后遲遲沒有恢復到產前狀態就要懷疑PPCM。診斷的延遲可能導致患者心功能迅速惡化，從而危及生命。

ACEI，ARB及腎素抑制劑對胎兒有毒副作用，因而妊娠期是禁止的。在所有的心衰患者中，均應使用選擇性的β受體阻滯劑。母親使用β受體阻滯劑可增加胎兒出生后低血糖，心動過速及呼吸衰竭的風險，因此所有的新生兒在出生后必須監測24～48小時。最常用的利尿劑是呋塞米和氫氯噻嗪，因為它們會影響胎盤血流，只有在肺淤血時才能使用。在懷孕的前三個月，安體舒通可能會產生抗雄激素的副作用。待患者產后穩定情況下，可以開始心衰的規范化治療。β受體阻滯劑比如美托洛爾可以考慮使用。若有液體潴留，利尿劑是必須的。但在分娩后應加用ACEI或ARB，盡量減少哺乳。如果不能耐受β受體阻滯劑，當心室率大于75次/分時，可以使用伊法布雷定代替。治療至少持續12個月，如果患者病情沒有緩解，治療可以一直持續下去直到病情改善或者終生服藥。溴隱亭可以作為PPCM的特殊治療。和己酮可可堿一樣，溴隱亭如果要進入PPCM的治療常規中去，仍然需要進一步的觀察。

筆者的研究認為LVDS和LVDD是PPCM預后的兩個重要的指標，BNP不是預后的指標。對PPCM遠期預后還需要進一步多中心的研究。