黃體酮治療不明原因復發性自然流產的臨床研究及對IL-10、TGF-β1表達的影響

石琰 張曉莉 馬媛媛 王秀平

【摘?要】??目的?：?探討黃體酮治療不明原因復發性自然流產的臨床效果及對IL-10、TGF-β1表達的影響。方法?：?選取本院2015年1月至2016年6月收治的60例不明原因復發性自然流產患者作為研究對象，按照簡單隨機法分為對照組（采用常規黃體酮定量進行治療）、觀察組（采用黃體酮個體化用量進行治療）。比較兩組患者黃體酮用藥情況、治療效果、妊娠結局、治療后不良反應發生情況，以及血清IL-10、TGF-β1水平變化。結果?：?觀察組黃體總用量及注射天數明顯低于對照組（P<0.01）。對照組治療有效率為90.00%，觀察組治療有效率為96.67%，觀察組治療效果優于對照組，但無統計學差異（P>0.05）。對兩組孕婦進行隨訪，發現觀察組孕婦孕周明顯長于對照組，比較具有統計學意義（P<0.05）;且觀察組流產、早產及圍生兒不良結局發生率明顯低于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05）。對照組治療后不良反應發生率為30.00%，觀察組治療后不良反應發生率為10.00%，觀察組不良反應發生率明顯低于對照組，比較具有統計學意義（P<0.05）。兩組孕婦治療后血清中IL-10、TGF-β1水平明顯高于治療前，差異具有統計學意義（P<0.05）;觀察組治療后血清中IL-10、TGF-β1水平明顯高于對照組，比較具有統計學意義（P<0.05）。結論?：?黃體酮治療不明原因復發性自然流產，采用個體化治療可提高孕婦保胎成功率，減少黃體酮的用量，降低圍生兒不良結局發生風險，同時對機體免疫耐受具有一定調節作用，更適合應用于臨床治療。

【關鍵詞】 ?黃體酮;復發性自然流產;療效;白細胞介素-10;轉化生長因子-β1

復發性流產為產科常見的疾病之一，其致病原因多樣復雜，多發生于孕12周以內，研究發現，可有染色體異常、免疫功能異常、內分泌異常等導致該病發生，但仍有一些患者無法明確致病原因[1]。本研究選取60例不明原因復發性自然流產患者作為研究對象，對黃體酮治療不明原因復發性自然流產的臨床效果進行研究，內容如下。

1?資料與方法

1.1?臨床資料

本次研究通過本院道德倫理委員會的審理批準，獲得患者及家屬同意，且簽訂知情同意書。納入標準：1）患者發生自然流產次數≥2次;2）患者經宮頸、陰道分泌物檢查，無生殖道感染;3）近期未進行免疫治療;4）Torch檢查結果為陰性;5）夫婦雙方染色體正常;6）患者生殖道無畸形。排除標準：1）患者伴有內分泌性疾病，如糖尿病、甲狀腺功能異常等;2）患者伴有嚴重心、肝、腎功能損害者;3）患者依從性較差，不愿意配合者。根據以上納入排除標準，選取本院2015年1月至2016年6月收治的60例不明原因復發性自然流產患者作為研究對象，按照簡單隨機法分為對照組、觀察組，對照組采用常規肌肉注射定量黃體酮進行治療，觀察組依據每周孕酮檢查結果調整黃體酮用量進行治療。兩組患者的年齡、流產次數等一般情況均無統計學差異（P>0.05），可以進行比較分析。具體數據見表1。

1.2?方法

1.2.1?治療方法?1）對照組：采用常規肌肉注射定量黃體酮進行治療。?入組孕婦臥床休息，予以維生素E膠丸（杭州華東醫藥集團新五豐藥業有限公司，國藥準字：H33021737）0.1g/次，2次/日;每日常規肌肉注射黃體酮（浙江仙琚制藥股份有限公司，?國藥準字：H33020828）40mg/次，1次/日，至孕12周停藥。2）觀察組：依據每周孕酮檢查結果調整黃體酮用量進行治療。入組孕婦臥床休息，予以維生素E膠丸（杭州華東醫藥集團新五豐藥業有限公司，國藥準字：H33021737）0.1g/次，2次/日;并依據每周孕酮檢測結果予以不同量黃體酮治療，至孕12周停藥。黃體酮調整方案：1）當孕酮≥30ng/mL時，不予以黃體酮治療;2）當30ng/mL>孕酮≥25ng/mL時，予以20mg/d黃體酮肌肉注射;3）當25ng/mL>孕酮≥20ng/mL時，予以40mg/d黃體酮肌肉注射;4）當20ng/mL>孕酮時，予以60mg/d黃體酮肌肉注射。

1.2.2?血清IL-10、TGF-β1含量測定?患者于治療前（妊娠5周末）及治療后（妊娠12周末），采集患者空腹靜脈血3mL，3000r/min 10min分離得到血清，以100μL/管進行分裝，-80℃條件保存待測。采用雙抗體夾心法酶聯免疫吸附試驗（ELISA）測定血清IL-10、TGF-β1水平，IL-10、TGF-β1試劑盒由福州藍圖生物科技有限公司提供，操作步驟按試劑盒說明書進行操作。

1.3?觀察指標

1）兩組患者治療后黃體酮總用量及注射天數。

2）治療效果評價：顯效：患者陰道血流明顯較少或停止，腰腹疼痛明顯減輕或消失，血HCG值持續升高，B超檢查結果示子宮大小及胎兒發育復合孕周，且12周時胎兒發育正常;有效：治療后，陰道流血減少，腰腹疼痛減輕，經B超檢查為正常妊娠;無效：治療2周后，患者腰腹疼痛加重，陰道流血未見減少或流血量增加，經檢查提示胚胎發育不良，甚至出現流產。

3）妊娠結局評價：對兩組患者進行隨訪，記錄分娩孕周、流產、早產、圍生兒不良結局（包括圍生兒死亡或患病）。

4）不良反應發生情況：包括肝腎功能損害、頭痛、頭暈、惡心嘔吐、皮疹、局部硬結。

5）兩組患者治療前（妊娠5周末）及治療后（妊娠12周末）血清IL-10、TGF-β1含量檢測結果。

1.4?統計學分析

本次研究所得數據均選用SPSS 14.2軟件進行處理，計量資料采用（??±s?）表示，用t進行檢驗;計數資料以率進行描述，行χ2檢驗。當P<0.05時表示差異有統計學意義。

2?結果

2.1?兩組患者治療期間黃體酮用藥情況

兩組患者黃體總用量分別為（1836.81±239.23）mg、（1462.24±213.34）mg，注射天數分別為（43.42±3.47）天、（35.13±5.54）天，觀察組黃體總用量及注射天數明顯低于對照組（P<0.01）。具體數據見表2。

2.2?兩組患者治療效果比較

對照組治療有效率為90.00%，觀察組治療有效率為96.67%，觀察組治療效果優于對照組，但無統計學差異（P>??0.05）。具體數據見表3。

2.3?兩組患者妊娠結局比較

對兩組孕婦進行隨訪，發現觀察組孕婦孕周明顯長于對照組，比較具有統計學意義（P<0.05）;且觀察組流產、早產及圍生兒不良結局發生率明顯低于對照組，差異具有統計學意義（P<0.05）。具體數據見表4。

2.4?兩組患者治療后不良反應發生情況

對照組治療后不良反應發生率為30.00%，觀察組治療后不良反應發生率為10.00%，觀察組不良反應發生率明顯低于對照組，比較具有統計學意義（P<0.05）。具體數據見表5。

2.5?兩組患者治療前后血清中IL-10、TGF-β1檢測結果

兩組孕婦治療后血清中IL-10、TGF-β1水平明顯高于治療前，差異具有統計學意義（P<0.05）;觀察組治療后血清中IL-10、TGF-β1水平明顯高于對照組，比較具有統計學意義（P<0.05）。具體數據見表6。

3?討論

黃體酮為一種卵巢黃體分泌的天然孕激素，其可促進子宮內膜增厚、子宮腺體及血管增多，增強子宮內供血供氧，降低母體的免疫排斥風險，為孕卵著床提供條件，同時適量的黃體酮水平也是維持妊娠的必要條件[2]。當血清黃體酮水平較低時，可引起子宮內皮發育遲緩，不能維持正常分泌功能而致先兆流產、胚胎發育緩慢或停止等。絨毛膜促性腺激素無激素活性，但可促進黃體發揮生理功能，刺激妊娠黃體分泌雌孕激素，可增加子宮內膜的免疫功能，促進胚胎發育。

黃體酮為臨床中常用的安胎藥物，而多數醫院采用統一劑量進行黃體支持治療，雖然取得一定治療效果，但是研究發現[3]，?黃體支持治療過度時，致機體過量黃體酮，可增加胎兒畸形的發生風險。本次研究采用個體化方案治療，給予患者適量黃體酮，結果發現兩組患者黃體總用?量分別為（1836.81±239.23）mg、（1462.24±213.34）mg，注射天數分別為（43.42±3.47）天、（35.13±5.54）天，個體化治療組黃體總用量及注射天數明顯低于常規治療組;常規治療有效率為90.00%，個體化治療有效率為96.67%，個體化治療效果優于常規治療，但無統計學差異;對兩組孕婦進行隨訪，發現個體化治療組孕婦孕周明顯長于常規治療組，比較具有統計學意義;且個體化治療組流產、早產及圍生兒不良結局發生率明顯低于常規治療組，差異具有統計學意義。結果說明黃體酮對于保胎治療效果顯著，在治療時采用個體化方案治療，不僅提高患者孕胎時間，也改善妊娠結局，更為有效地改善流產癥狀，提高妊娠成功率。另外，黃體酮針劑為油性分子，組織緩慢吸收，可引起皮疹等癥狀[4]。本次研究結果顯示，常規治療后不良反應發生率為30.00%，個體化治療后不良反應發生率為10.00%，個體化治療組不良反應發生率明顯低于常規治療組。結果說明，采用個體化補充孕酮，對于血清孕酮水平正常者不予以補充孕酮，不僅不影響治療效果，還能夠降低患者不良反應發生風險，因此，個體化進行孕酮補充值得廣泛應用于臨床。

研究發現，正常生理妊娠與同種異體移植具有一定相似性，胚胎可作為一種同種異體移植，其可在母體中存活并進行生長發育，可能與胎兒體內有父系抗原，對母體的免疫系統具有一定刺激作用，產生免疫應答，當母體的免疫系統無法耐受時，則可產生免疫排斥反應，對胚胎進行排異反應，則可發生不明原因復發性自然流產。Treg為一種表達轉錄因子，具有明顯特異性，通過多種途徑維持自身免疫耐受，起到抗炎功效[5]。在妊娠婦女中，Treg在免疫抑制的誘導中發揮著重要的作用，Treg功能及數量的缺陷也是發生不明原因復發性自然流產的重要原因之一[6]。研究發現，Treg可調節IL-10、TGF-β1的表達，而發揮免疫功能，同時其接觸依賴抑制作用有受IL-10、TGF-β1的調節。IL-10作為一種具有生物活性的小分子多肽，在機體免疫系統中發揮重要的重要，其可誘導產生CD4+、CD25+ Treg細胞，而CD4+、CD25+ Treg細胞又可促進IL-10的分泌，調節母體免疫耐受;TGF-β1可維持CD4+、CD25+ Treg細胞的功能及數量，其可誘導CD4+、CD25+ Treg細胞增生。研究證實，不明原因復發性自然流產患者血清IL-10、TGF-β1明顯低于正常孕婦，同時正常婦女血清IL-10、TGF-β1水平低于正常妊娠婦女。黃體酮作為天然的孕激素的一種，可補充黃體功能，降低妊娠子宮的興奮性，調節母體免疫緩解，進而起到一定保胎作用。本研究結果顯示，兩組孕婦治療后血清中IL-10、TGF-β1水平明顯高于治療前，差異具有統計學意義;個體化治療后血清中IL-10、TGF-β1水平明顯高于常規治療后。結果說明，黃體酮通過對母體黃體進行補充，降低妊娠子宮興奮性，同時降低外周血相關免疫因子的分泌，增強母體免疫耐受，發揮保胎作用。

綜上所述，黃體酮治療不明原因復發性自然流產，采用個體化治療可提高孕婦保胎成功率，減少黃體酮的用量，降低圍生兒不良結局發生風險，同時黃體酮可調節母體免疫因子分泌，增強母體免疫耐受，起到保胎作用。因此，采用個體化進行黃體酮治療更適合應用于不明原因復發性自然流產。

參考文獻

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[6] 李貴瑜，王謝桐，邢寶相.早期妊娠和復發性自然流產中自然殺傷細胞和T調節細胞作用進展[J].中國藥業，2015，（b11）：365-368.