腦白質疏松癥患者情感淡漠與同型半胱氨酸水平的關系

劉玉潔，高春嶺，徐磊，王競達，譚華

（西南醫科大學附屬醫院 神經內科，四川 瀘州 646000）

腦白質疏松癥（Leukoaraiosis，LA）又稱腦白質病變，于1986年由HACHINSKI等提出，指在CT上腦室周圍及皮層下的低密度帶、病變彌漫及邊緣模糊不清[1]。而情感淡漠則是一種原始動機的缺乏，為LA的常見伴發表現[2]。同型半胱氨酸（total homocysteine，tHcy）因其可能增加血管疾病、認知障礙等風險已受到廣泛關注[3]。有研究發現LA患者血清tHcy水平增高，但有實驗提示兩者無相關性[4-5]。目前關于tHcy與情感淡漠的報道偏少，故本文擬對3者關系進行研究，以期為診斷、治療及預防提供部分思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月-2016年4月于西南醫科大學附屬醫院神經內科收治的LA患者44例作為LA組。納入標準：①頭顱MRI提示腦室周圍或半卵圓中心區的斑點、斑片狀或相互融合陰影，邊緣模糊不清的等或長T1、長T2信號（但應排除Binswanger病）；②有一定的LA危險因素，并需除外特異性腦白質疾病；③神經系統查體無確切局灶體征；④如實提供個人信息，能配合完成相關影像、實驗室及神經心理等檢查。排除標準：①年齡＞60歲；②有神經系統疾病史（如卒中、CO中毒、代謝性腦病、帕金森病、阿爾茨海默病、多發性硬化、癲癇發作、顱內感染及顱腦外傷等）；③具有精神病病史，或近半年有服用特殊藥物病史（抗精神病藥、抗抑郁藥、鎮靜藥及酒精依賴等）；④患有可能影響情緒、認知的全身性疾病如嚴重肝腎功能異常、慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭、甲狀腺功能異常、睡眠呼吸暫停綜合征、貧血及惡性腫瘤等；⑤伴有嚴重聽力、視力疾患不能配合完成神經心理檢查者；⑥拒絕或不能配合完成相關檢查者。選取一般資料與觀察組相匹配且頭顱MRI未見異常的本院門診或健康體檢者44例作為對照組。

1.2 方法

1.2.1 基線資料收集搜集患者的年齡、性別、受教育年限、吸煙、飲酒、有無合并高血壓、糖尿病、心臟病、三酰甘油及總膽固醇水平。

1.2.2 LA分組據AHARON-PERETZ等提出的分級方法按部位將LA分為4級[6]。LA1：側腦室前角或后角可見低密度區；LA2：側腦室前角和后角均可見低密度區；LA3：沿側腦室周圍可見連續的低密度區；LA4：側腦室周圍及放射冠可見低密度區。將LA1作為輕度LA組，LA2、3作為中度LA組，LA4作為重度LA組。見圖1～4。

圖1 輕度LA患者MRI圖

圖2 中度LA患者MRI圖

圖3 重度LA患者MRI圖

圖4 對照組患者MRI圖

1.2.3 血清標本采集及測定所有患者于24 h內采肘正中空腹靜脈血3 ml，立即送于西南醫科大學附屬醫院檢驗科，應用美國DADE Behring公司全自動生化分析儀進行tHcy水平測定。

1.2.4 量表評定由經過培訓的神經內科醫師使用修訂版情感淡漠評定量表對入組病例進行測評，該量表共有14個項目，分值范圍在0～42分，以14為界限，≥14分提示存在情感淡漠，分值越高情感淡漠越嚴重[7]。本研究對照組納入伴情感淡漠者7例；LA組又再分為伴情感淡漠組16例和不伴情感淡漠組28例。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，用t檢驗；計數資料以率表示，用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者在年齡、性別、教育年限、吸煙、飲酒、糖尿病、高血壓病、心臟病、TC及TG水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。兩組患者血清tHcy比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較 （n =44）

2.2 不同程度LA組患者tHcy水平比較

輕、中及重度LA組患者各有22例、17例及5例，因重度LA組患者較少，故將其與中度組患者合并與輕度LA組作比較。結果提示中、重度LA組患者血清tHcy水平為（13.48±2.73）μmol/L，輕度LA組患者為（10.16±2.78）μmol/L，兩組比較，差異有統計學意義（t=2.558，P=0.021）。

2.3 兩組患者情感淡漠發生率比較

LA患者情感淡漠發生率為36.4%，對照組患者為15.9%，兩組比較，差異有統計學意義（χ2=4.768，P=0.029）。

2.4 LA伴與不伴情感淡漠患者的臨床資料比較

LA伴情感淡漠組與不伴情感淡漠組患者的年齡、性別、高血壓及糖尿病比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者血清tHcy水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 LA伴與不伴情感淡漠患者的臨床資料比較

3 討論

隨著人口老齡化的加劇及影像檢測技術的發展，目前LA的發病率及檢出率日益增高，也使其成為國內外研究熱點。大量研究提示一些血管危險因素如年齡、吸煙、高血壓及糖尿病等均可能與LA的發生有關[8]。而大腦低灌注與長期慢性缺血缺氧可能是其主要病因，目前其具體發病機制、病理生理基礎等仍無定論[9]。tHcy是半胱氨酸的異種，在旁鏈部分硫醇基（-SH）前包含1個額外的亞甲基（-CH2-），研究認為tHcy在LA發生過程中起著重要作用[10]。先前有研究提出血清tHcy與LA的發生發展在獨立于其他血管危險因素的情況下仍密切相關[11]。SACHDEV等[12]研究發現tHcy是中年男性腦白質病變的獨立危險因素，并可造成卒中、輕度認知功能障礙甚至癡呆等嚴重后果，以此提出早期控制血清tHcy水平可能緩解其對大腦造成的不同程度損害。而tHcy導致腦白質病變的機制較為復雜，早在1969年，MCCULLY等[13]就提出高tHcy血癥可能導致動脈粥樣硬化性血管性疾病的假說，而其他可能致病機制包括：促進脂質過氧化、損傷血管內皮細胞、促凝、促進血小板活化、增加氧自由基釋放、降低動脈對收縮刺激反應及促進血管壁平滑肌細胞增殖等過程，均可導致腦小血管損害引起慢性缺血缺氧，從而促進腦白質病變發生。而腦白質病變可伴發情感淡漠、抑郁及認知障礙等多種臨床表現，增加患者不良預后及照顧者和社會負擔，其中腦白質病變與情感淡漠關系研究較少，tHcy與情感淡漠相關性報道更是鮮見，故本文以期了解腦白質病變患者情感淡漠發生情況及tHcy與LA和情感淡漠的關系。情感淡漠作為常見的神經精神癥狀因對患者預后及生活質量等方面產生的負面影響已受到越來越多的關注，其發病基礎主要是前額葉皮層與基底節及其他皮層下結構的纖維網絡連接的破壞，故提出白質特別是額葉病變患者可能因上述纖維環路受損而易出現情感淡漠。雖然腦白質病變與情感淡漠的研究報道相對較少，但兩者的相關性早已得到證實。HOLLOCKS等[14]利用彌散張量成像技術進行基于體素的分析，得出情感淡漠與腦白質（主要是前腦區但也包括顳葉、頂葉等）的各向異性分數及平均彌散系數均呈相關性。GROOL等[15]發現情感淡漠患者有明顯額葉白質病變及頂葉白質體積縮小。多項研究均提示額葉白質病變患者更易發生情感淡漠，且一項連續3年的縱向研究指出額葉的白質病變進展較其他腦葉更為迅速[16]。GAO等[17]通過對急性缺血性卒中患者研究顯示tHcy水平與LA的發生相關，且高血清tHcy血癥患者的腦白質病變主要波及額葉及腦室周圍。由此認為高tHcy血癥患者可能更易發生情感淡漠。同時有研究提出情感淡漠的患者可能存在一定程度與大腦獎賞系統相關的多巴胺系統功能障礙[18]。tHcy則可能通過導致一碳化合物代謝功能失調從而使多巴胺合成受阻導致情感淡漠發生，且本文提及tHcy所致腦白損害主要發生在額葉等，恰好該部位為情感淡漠發病的解剖基礎。因此tHcy水平可能與情感淡漠發生發展存在某種聯系。CHEN等[19]通過對阿爾茨海默病患者研究發現，在控制年齡、智能狀態、抑郁等影響因素后，情感淡漠患者有著增高的血清tHcy水平，但該結論存在性別差異，即在女性中更為明顯，這可能與老年女性的大腦更容易受到tHcy水平的影響有關。本研究顯示在LA患者中，伴情感淡漠者血清tHcy水平較不伴情感淡漠者增高，但未發現兩組間存在性別差異，還需進一步研究。

LA患者血清tHcy水平增高，且情感淡漠發生率較健康老年人增加，同時tHcy水平愈高腦白質病變程度愈重。而LA伴隨情感淡漠的患者較不伴情感淡漠者血清tHcy水平有所增加。因此tHcy作為LA的危險因素且可加重其情感淡漠等相關臨床癥狀，應引起醫務工作者的廣泛重視。但需要進一步大樣本量及長期隨訪研究以證實該結論可靠性、穩定性。

參 考 文 獻：

[1]HACHINSKI V C, POTTER P, MERSKEY H.Leuko-araiosis:an ancient term for a new problem[J].Can J Neurol Sci, 1986, 13(4):533-534.

[2]MARIN R S.Differential diagnosis and classification of apathy[J].Am J Psychiatry, 1990, 147(1):22-30.

[3]SACHDEV P.Homocysteine, cerebrovascular disease and brain atrophy[J].J Neurol Sci, 2004, 226(1-2):25-29.

[4]MA Y, ZHAO X, ZHANG W, et al.Homocysteine and ischemic stroke subtype:a relationship study in chinese patients[J].Neurol Res, 2010, 32(6):636-641.

[5]SESHADRI S, WOLF P A, BEISER A S, et al.Association of plasma total homocysteine levels with subclinical brain injury:cerebral volumes, white matter hyperintensity, and silent brain infarcts at volumetric magnetic resonance imaging in the framingham offspring study[J].Arch Neurol, 2008, 65(5):642-649.

[6]AHARON-PERETZ J, CUMMINGS J L, HILL M A.et al.Vascular dementia and dementia of the alzheimer type.cognition,ventricular size, and leuko-araiosis[J].Arch Neurol, 1988, 45(7):719-721.

[7]STARKSTEIN S E, MAYBERG H S, PREZIOSI T J, et al.Reliability, validity, and clinical correlates of apathy in parkinson’s disease[J].J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 1992, 4(2):134-139.

[8]ZHANG S, KANG X.Investigation of the risk factors for leukoaraiosis (La) [J].Asia Pac J Public Health, 2013, 25(4):64-71.

[9]PANTONI L, GARCIA J H.Pathogenesis of leukoaraiosis:a review[J].Stroke, 1997, 28(3):652-659.

[10]WRIGHT C B, PAIK M C, BROWN T R, et al.Total homocysteine is associated with white matter hyperintensity volume:the northern manhattan study[J].Stroke, 2005, 36(6):1207-1211.

[11]VERMEER S E, VAN DIJK E J, KOUDSTAAL P J, et al.Homocysteine, silent brain infarcts, and white matter lesions:the rotterdam scan study[J].Ann Neurol, 2002, 51(3):285-289.

[12]SACHDEV P, PARSLOW R, SALONIKAS C, et al.Homocysteine and the brain in midadult life:evidence for an increased risk of leukoaraiosis in men[J].Arch Neurol, 2004,61(9):1369-1376.

[13]MCCULLY K S.Vascular pathology of homocysteinemia:implications for the pathogenesis of arteriosclerosis[J].Am J Pathol, 1969, 56(1):111-128.

[14]HOLLOCKS M J, LAWRENCE A J, BROOKES R L, et al.Differential relationships between apathy and depression with white matter microstructural changes and functional outcomes[J].Brain, 2015, 138(12):3803-3815.

[15]GROOL A M, GEERLINGS M I, SIGURDSSON S, et al.Structural mri correlates of apathy symptoms in older persons without dementia:ages-reykjavik study[J].Neurology, 2014,82(18):1628-1635.

[16]GOUW A A, VAN DER FLIER W M, FAZEKAS F, et al.Progression of white matter hyperintensities and incidence of new lacunes over a 3-year period:the leukoaraiosis and disability study[J].Stroke, 2008, 39(5):1414-1420.

[17]GAO Y, WEI S, SONG B, et al.Homocysteine level is associated with white matter hyperintensity locations in patients with acute ischemic stroke[J].PLoS One, 2015, 10(12):DOI:10.1371/journal.pone.0144431.

[18]LANCTOT K L, HERRMANN N, BLACK S E, et al.Apathy associated with alzheimer disease:use of dextroamphetamine challenge[J].Am J Geriatr Psychiatry, 2008, 16(7):551-557.

[19]CHEN C S, YEH Y C, CHANG Y S, et al.Plasma homocysteine level and apathy in alzheimer’s disease[J].J Am Geriatr Soc,2011, 59(9):1752-1754.