不同劑量利拉魯肽對(duì)2型糖尿病患者血壓影響的Meta分析

殷云杰，楊 松，陳燕春，季燕妮，黃 凱，嚴(yán)金川

糖尿病是一組以血糖升高為特征的代謝性疾病，以2 型糖尿病較為多見。近年來(lái)隨著人們生活水平提高及人口老齡化進(jìn)程加劇，2型糖尿病發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，已成為威脅人們生命健康的慢性疾病之一，且糖尿病合并高血壓、冠心病患者預(yù)后不佳［1］。利拉魯肽是胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）類似物，具有促進(jìn)胰島素合成和分泌、胰島β細(xì)胞增殖及抑制胰高血糖素分泌等作用；此外，其還具有抑制食欲、減輕體質(zhì)量、調(diào)節(jié)脂代謝等作用［2］。近年來(lái)，GLP-1類似物或GLP-1受體激動(dòng)劑在心血管領(lǐng)域的應(yīng)用越來(lái)越受關(guān)注［3］。多個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled trails，RCT）結(jié)果顯示，GLP-1類似物利拉魯肽能有效改善胰島素抵抗現(xiàn)象、控制血糖和糖化血紅蛋白，并能降低收縮壓、改善脂代謝及抑制炎性因子釋放等［4-6］。但也有研究結(jié)果顯示，利拉魯肽對(duì)血壓無(wú)明顯影響［7-8］。本研究采用Meta分析方法評(píng)價(jià)不同劑量利拉魯肽對(duì)2型糖尿病患者血壓的影響，旨在為利拉魯肽治療2型糖尿病合并高血壓患者提供循證證據(jù)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Basic characteristics of the involved literatures

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library、EMBase、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)，中文檢索詞：“利拉魯肽”“高血壓”“血壓”“2型糖尿病”，英文檢索詞：“l(fā)iraglutide”“hypertension”“blood pressure”“type 2 diabetes mellitus”，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2016年4月，由兩名研究者獨(dú)立完成文獻(xiàn)檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型：RCT。（2）研究對(duì)象：2型糖尿病患者，年齡15～80歲。（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組患者采用利拉魯肽治療，并根據(jù)利拉魯肽劑量分為小劑量組（利拉魯肽1.2 mg/d）和大劑量組（利拉魯肽1.8 mg/d）；對(duì)照組患者給予安慰劑。對(duì)照組、試驗(yàn)組患者治療時(shí)間≥8周。（4）結(jié)局指標(biāo)：收縮壓和舒張壓。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）綜述；（2）重復(fù)文獻(xiàn)。

1.3 資料提取 由兩名研究者獨(dú)立提取、評(píng)價(jià)資料，如遇分歧則重新閱讀原文查找證據(jù)或咨詢第三方解決。提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、例數(shù)、空腹血糖、體質(zhì)指數(shù)、利拉魯肽用法、結(jié)局指標(biāo)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用Jadad評(píng)分法［9］評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量，包括隨機(jī)化、盲法及失訪與退出3個(gè)方面。隨機(jī)化評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：采用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字或其他類似方法記為2分，屬于隨機(jī)試驗(yàn)但未描述隨機(jī)方法記為1分，采用交替分配方法記為0分；盲法評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：采用完全一致的安慰劑或類似方法記為2分，試驗(yàn)陳述為盲法但未具體描述記為1分，未采用盲法或盲法不恰當(dāng)記為0分；失訪與退出評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：描述失訪與退出例數(shù)及原因記為1分，未描述失訪與退出例數(shù)及原因記為0分。Jadad評(píng)分≥3分判定為文獻(xiàn)質(zhì)量較高。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用 RevMan 5.3軟件進(jìn)行 Meta分析，采用Stata 12.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，連續(xù)變量以SD及其95%CI表示，統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，P≥0.05且I2≤50%表明各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；P＜0.05且I2＞50%表明各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；文獻(xiàn)發(fā)表偏倚分析采用Begg's檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)366篇，閱讀摘要排除重復(fù)文獻(xiàn)及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)357篇，進(jìn)一步閱讀全文排除2篇非RCT、2篇2型糖尿病診斷不準(zhǔn)確文獻(xiàn)，最終納入5篇文獻(xiàn)［10-14］,共包括1 470例患者，其中文獻(xiàn)［13-14］同時(shí)設(shè)置了小劑量組和大劑量組，納入文獻(xiàn)的基本特征詳見表1。

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 小劑量利拉魯肽對(duì)血壓的影響

2.2.1.1 收縮壓 3 篇文獻(xiàn)［11，13-14］報(bào)道了治療后收縮壓，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.65，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，治療后小劑量組患者收縮壓低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-5.82，95%CI（-8.31，-3.32），P＜0.000 01，見圖 1〕。

2.2.1.2 舒張壓 2 篇文獻(xiàn)［11，14］報(bào)道了治療后舒張壓，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.89，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，治療后小劑量組和對(duì)照組患者舒張壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-1.54，95%CI（-3.40，0.32），P=0.10，見圖 2〕。

2.2.2 大劑量利拉魯肽對(duì)血壓的影響

2.2.2.1 收縮壓 4 篇文獻(xiàn)［10，12-14］報(bào)道了治療后收縮壓，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.28，I2=21%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，治療后大劑量組患者收縮壓低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-4.45，95%CI（-5.59，-2.94），P＜0.000 01，見圖 3〕。

2.2.2.2 舒張壓 2 篇文獻(xiàn)［10，14］報(bào)道了治療后舒張壓，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.73，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，治療后大劑量組與對(duì)照組患者舒張壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-0.84，95%CI（-2.07，0.39），P=0.18，見圖 4〕。

2.2.3 發(fā)表偏移 Begg's檢驗(yàn)結(jié)果顯示，報(bào)道收縮壓的文獻(xiàn)無(wú)發(fā)表偏倚（t值分別為-2.80、-1.14，P值分別為0.22、0.37，見圖5～6）。

3 討論

近年來(lái)，糖尿病發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，其并發(fā)癥較為嚴(yán)重，已成為新的公共衛(wèi)生問題之一。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，高血壓是2型糖尿病患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，約75.0%的2型糖尿病患者合并高血壓，且糖尿病合并高血壓患者預(yù)后較差［15］。因此，控制血壓對(duì)改善糖尿病患者預(yù)后具有重要意義。

圖1 對(duì)照組和小劑量組患者治療后收縮壓比較森林圖Figure 1 Forest plot for comparison of SBP between control group and low-dose group after treatment

圖2 對(duì)照組和小劑量組患者治療后舒張壓比較森林圖Figure 2 Forest plot for comparison of DBP between control group and low-dose group after treatment

圖3 對(duì)照組和大劑量組患者治療后收縮壓比較森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of SBP between control group and high-dose group after treatment

圖4 對(duì)照組和大劑量組患者治療后舒張壓比較森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of DBP between control group and high-dose group after treatment

圖5 報(bào)道小劑量利拉魯肽治療后收縮壓文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的漏斗圖Figure 5 Funnel plot for publication bias of involved literatures reported SBP after treatment of low-dose liraglutide

圖6 報(bào)道大劑量利拉魯肽治療后收縮壓文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的漏斗圖Figure 6 Funnel plot for publication bias of involved literatures reported SBP after treatment of high-dose liraglutide

GLP-1類似物利拉魯肽或GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽和二肽基肽酶4（DPP-Ⅳ）抑制劑西格列汀、維格列汀是作用于腸促胰島素的主要藥物［16］。GLP-1由小腸L細(xì)胞合成，空腹?fàn)顟B(tài)下血漿GLP-1水平較低，進(jìn)食后其水平迅速升高，其主要通過G蛋白耦聯(lián)受體發(fā)揮作用。既往研究表明，GLP-1受體主要表達(dá)于胰島β細(xì)胞、心臟和血管等［17］，被激活后可導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶活化，進(jìn)而增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）濃度及激活蛋白激酶A（PKA）通路，故GLP-1能直接通過cAMP-PKA通路刺激胰島素分泌［18］。利拉魯肽是臨床常用的GLP-1類似物，是GLP-1與脂肪酸的結(jié)合體，其通過與清蛋白結(jié)合而抑制DPP-Ⅳ分解，且腎臟排泄率較低［19］。

現(xiàn)有研究結(jié)果顯示，利拉魯肽能有效降低2型糖尿病患者血糖、糖化血紅蛋白及體質(zhì)指數(shù)等［20］；此外，其還能降低收縮壓及抑制炎性因子分泌等［21］，但對(duì)舒張壓無(wú)明顯影響［22］。目前，利拉魯肽的降壓機(jī)制尚未完全闡明。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，利拉魯肽對(duì)鹽敏感大鼠具有抗高血壓、保護(hù)心肌和腎臟等作用，分析其作用機(jī)制主要是利拉魯肽可通過抑制近端腎小管Na+重吸收或減輕腎細(xì)胞中血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）磷酸化而發(fā)揮利鈉、利尿作用［23］。LOVSHIN等［24］研究結(jié)果顯示，利拉魯肽3.0 mg/d對(duì)非2型糖尿病患者收縮壓及舒張壓均無(wú)明顯影響。

本Meta分析結(jié)果顯示，治療后小劑量組和大劑量組患者收縮壓低于對(duì)照組，小劑量組、大劑量組與對(duì)照組患者舒張壓間無(wú)差異，提示利拉魯肽1.2 mg/d或1.8 mg/d均能有效降低2型糖尿病患者收縮壓，但對(duì)舒張壓無(wú)影響。本Meta分析仍存在一定局限性：（1）納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，樣本量較小，可能影響研究結(jié)果；（2）納入文獻(xiàn)質(zhì)量不高，可能存在一定程度偏倚。

基于現(xiàn)有文獻(xiàn)證據(jù)，利拉魯肽1.2 mg/d或1.8 mg/d均能有效降低2型糖尿病患者收縮壓，但對(duì)舒張壓無(wú)明顯影響。

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