CYP2C19基因多態(tài)性對冠心病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后氯吡格雷抗血小板聚集效果的影響研究

陳璽宇，蔣學俊，馮高科，易 欣，陳晶晶

近年來隨著人們生活水平提高，冠心病發(fā)病率呈逐年上升趨勢，嚴重危害人們的生命健康。冠心病是由冠狀動脈管腔不同程度狹窄和/或冠狀動脈痙攣導致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病，目前該類疾病患者主要采用經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）行血運重建。《美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）冠心病治療指南》［1］指出，因急性冠脈綜合征（ACS）患者冠狀動脈事件復發(fā)風險較高，故建議ACS患者無論是否置入支架均需行雙聯(lián)抗血小板聚集藥物治療。近年有研究表明，PCI后行雙聯(lián)抗血小板聚集藥物治療仍不能避免患者發(fā)生不良心血管事件，如非致命性心肌梗死、卒中、支架內(nèi)血栓形成甚至猝死等［2］。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是標準雙聯(lián)抗血小板聚集藥物治療方案，其中氯吡格雷為前體藥物，經(jīng)肝細胞色素P450酶系統(tǒng)氧化為活性物質(zhì)后才起效［3］。國內(nèi)外研究均表明，CYP2C19*2（681＞A）等位基因缺失患者服用氯吡格雷后抗血小板聚集效果減弱，進而增加不良心血管事件發(fā)生風險［4-5］。本研究旨在探討CYP2C19基因多態(tài)性對冠心病患者PCI后氯吡格雷抗血小板聚集效果的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1—10月武漢大學人民醫(yī)院心內(nèi)科收治的冠心病患者116例，均成功行PCI，符合ACC/AHA制定的冠心病診斷標準［1］。所有患者中男79例，女37例；平均年齡（63.1±13.2）歲。按照CYP2C19基因多態(tài)性將所有患者分為快代謝型組47例、中代謝型組53例、慢代謝型組16例。排除標準：合并慢性肺源性心臟病、甲狀腺功能亢進癥、擴張型心肌病、肥厚型心肌病、感染性心內(nèi)膜炎、嚴重肝腎功能不全、惡性腫瘤者。

1.2 治療方法 所有患者于PCI后常規(guī)給予阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20130078）100 mg/d、氯吡格雷〔賽諾菲（杭州）制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20130083〕 150 mg/d維持治療。

1.3 CYP2C19基因型檢測方法 所有患者于入院后第2天清晨抽取靜脈血2 ml，采用“CYP2C19基因芯片檢測系統(tǒng)”檢測目的基因和位點突變情況，包括全血DNA提取、目的基因聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）擴增、芯片雜交染色、利用電荷耦合器件原理將芯片上的色斑信號放大，采用BE 2.0生物芯片識讀儀掃描芯片，采用BaiO基因芯片圖像分析軟件V 2.0（BaiO Array Doctor）對CYP2C19基因進行圖像掃描及數(shù)據(jù)分析，其中*1/*1（636GG，681GG） 為 快 代 謝 型，*1/*2（636GG，681GA）、*1/*3（636GA，681GG）為中代謝型，*2/*2（636GG，681AA）、*3/*3（636AA，681GG）、*2/*3（636GA，681GA）為慢代謝型。

1.4 觀察指標

1.4.1 一般資料 收集所有患者一般資料，包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史及糖尿病、高血壓、高脂血癥、心肌梗死發(fā)生情況。吸煙量＞1支/d，持續(xù)1年以上定義為吸煙；飲酒量＞100 ml/d，持續(xù)1年以上定義為飲酒。1.4.2 實驗室檢查指標 采用Adiva 2400全自動生化分析儀（西門子Adiva生產(chǎn)）檢測3組患者總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、極低密度脂蛋白（VLDL）；采用SysmexCA-7000全自動血凝儀檢測3組患者纖維蛋白原（FIB）；采用Sysmex全自動血液分析儀（日本Sysmex公司生產(chǎn)，XE-2100）檢測3組患者血小板計數(shù)（PLT）；采用Adiva Centaur?全自動化學發(fā)光儀（西門子Adiva生產(chǎn)）檢測3組患者心肌肌鈣蛋白I（cTnI）。1.4.3 血小板聚集率 3組患者分別于治療前和治療后1周抽取靜脈血2 ml，應(yīng)用連續(xù)計數(shù)法原理（SPCM）檢測最大血小板聚集率，儀器為英諾華血小板功能分析儀。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以（）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用q檢驗；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 3組患者男性比例、年齡、吸煙史、飲酒史、糖尿病發(fā)生率、高血壓發(fā)生率、高脂血癥發(fā)生率、心肌梗死發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 實驗室檢查指標 3組患者TC、TG、HDL、LDL、VLDL、FIB、PLT、cTnI比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表2）。

2.3 最大血小板聚集率 治療前3組患者最大血小板聚集率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后1周3組患者最大血小板聚集率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；慢代謝型組和中代謝型組患者最大血小板聚集率高于快代謝型組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；但中代謝型組和慢代謝型組患者最大血小板聚集率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表3）。

表1 3組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information in the three groups

表2 3組患者實驗室檢查指標比較（）Table 2 Comparison of laboratory examination results in the three groups

表2 3組患者實驗室檢查指標比較（）Table 2 Comparison of laboratory examination results in the three groups

注：TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL=高密度脂蛋白，LDL=低密度脂蛋白，VLDL=極低密度脂蛋白，F(xiàn)IB=纖維蛋白原，PLT=血小板計數(shù)，cTnI=心肌肌鈣蛋白I

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表3 3組患者治療前后最大血小板聚集率比較（，%）Table 3 Comparison of maximum platelet aggregation rate in the three groups before and after treatment

表3 3組患者治療前后最大血小板聚集率比較（，%）Table 3 Comparison of maximum platelet aggregation rate in the three groups before and after treatment

注：與快代謝型組比較，aP＜0.05

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3 討論

目前，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是冠心病患者PCI后標準雙聯(lián)抗血小板聚集藥物治療方案，但氯吡格雷抗血小板聚集效果存在個體差異，部分冠心病患者PCI后采用雙聯(lián)抗血小板聚集藥物治療后仍會發(fā)生不良心血管事件。既往研究結(jié)果顯示，CYP2C19*2等位基因缺失患者可產(chǎn)生少量氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物，進而影響氯吡格雷治療效果，增加PCI后血栓形成風險［6］。近年來隨著臨床對氯吡格雷抵抗機制認識加深，發(fā)現(xiàn)CYP2C19基因多態(tài)性在氯吡格雷抵抗過程中發(fā)揮著重要作用。目前，CYP2C19基因多態(tài)性是研究氯吡格雷抵抗的熱點，并逐漸用于臨床指導用藥。

本研究結(jié)果顯示，本組患者中CYP2C19基因型為中慢代謝型者占 59.5%（69/116），與 ZOU 等［5］研究結(jié)果相近；慢代謝型組和中代謝型組患者最大血小板聚集率高于快代謝型組，提示CYP2C19基因型為中慢代謝型的冠心病患者對氯吡格雷反應(yīng)性降低，與HARMSZE等［7］結(jié)果相一致。結(jié)合本研究結(jié)果，筆者推測約60%的冠心病患者服用氯吡格雷后可能出現(xiàn)氯吡格雷抵抗，進而增加不良心血管事件發(fā)生風險。

血小板功能抑制不足易導致不良心血管事件，該現(xiàn)象稱為血小板高反應(yīng)性（HPR）。因此，盡早評估PCI后患者HPR并及時調(diào)整抗血小板聚集藥物治療方案對降低患者不良心血管事件發(fā)生率具有重要意義。WALLENTIN等［8］研究表明，阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛對ACS患者不良心血管事件的預防作用優(yōu)于阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷。MEHTAA等［9］研究結(jié)果顯示，增加氯吡格雷劑量可有效改善HPR患者血小板功能。因此，將氯吡格雷換成替格瑞洛或增加氯吡格雷劑量聯(lián)合阿司匹林均可作為PCI后患者雙聯(lián)抗血小板聚集藥物治療方案。

綜上所述，CYP2C19基因型為中慢代謝型可降低冠心病患者PCI后氯吡格雷抗血小板聚集效果，進而增加不良心血管事件發(fā)生風險。但本研究為單中心回顧性研究，樣本量較小，觀察時間較短，研究結(jié)果仍需大樣本量、多中心前瞻性研究進一步證實。

作者貢獻：陳璽宇進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，結(jié)果分析與解釋，負責撰寫論文，對文章整體負責，監(jiān)督管理；陳璽宇、馮高科、易欣、陳晶晶進行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；蔣學俊負責文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

參考文獻

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