金水相生法聯合雄激素阻斷治療晚期前列腺癌34例臨床研究

楊 明 葉和松 王 飛 唐龍龍 彭 煜 朱文靜

（1.江蘇省第二中醫院、南京中醫藥大學第二附屬醫院，江蘇南京210017；2.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院，上海200437）

內分泌療法是治療晚期前列腺癌（prostate cancer，PCa）的主要手段之一，但內分泌治療經過15～30個月的有效期后，大多數發展為去勢抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC），最終導致內分泌治療無效，疾病進展。CRPC是當前臨床研究的熱點和難點[1]。我國名老中醫彭培初教授早在20世紀90年代初期便建立了“上海市中醫前列腺專病醫療協作中心”，根據“虛則補其母”的治療原則，提出了“金水相生法”治療晚期PCa，至今課題組累計運用“金水相生法”治療晚期PCa患者達數百例，具有可靠的臨床療效。本研究在去勢+抗雄治療方案的基礎上基于中醫金水相生法，加用中藥湯劑治療晚期PCa，為期1年，觀察治療方案對患者前列腺特異性抗原（PSA）、前列腺癌生活質量（PROSQOLI）評分和雄激素抵抗發生率的影響，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 納入患者均為2014年11月至2016年3月在上海市岳陽中西醫結合醫院和江蘇省第二中醫院門診的晚期PCa患者，采用隨機數字法將68例患者隨機分為治療組與對照組，每組34例。2組患者年齡、Gleason評分、PSA含量及PROSQOLI評分比較均無統計學差異（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 2組患者一般資料比較（±s）

表1 2組患者一般資料比較（±s）

組別 例數 年齡（歲） Gleason評分（分） PSA（ng/mL） 生活質量評分（分）治療組 34 68.26±4.89 8.91±0.75 64.86±24.41 56.24±6.74對照組 34 66.53±5.01 8.82±0.76 66.18±22.82 58.09±7.75 P值 0.153 0.622 0.804 0.297

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照那彥群主編的《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》[2]診斷標準制定。（1）年齡：50歲以上男性；（2）臨床表現：包括下尿路梗阻和刺激癥狀，嚴重者可能出現血尿、尿潴留、尿失禁，骨轉移時則引起骨骼疼痛、貧血、病理性骨折、脊髓壓迫致下肢癱瘓等；（3）直腸指檢（DRE）：前列腺表面結節不平，堅如磐石，固定，邊界不清；（4）經直腸超聲檢查（TRUS）：前列腺呈低回聲，多位于周邊區域；（5）前列腺特異性抗原：血清總PSA＞20ng/mL；（6）晚期前列腺癌一般指的是Ⅳ期前列腺癌，根據前列腺癌TNM2002年AJCC分期標準，Ⅳ期前列腺癌指T4N0M0或者任何T，N1M0，或者任何T，任何N，M1。T4指腫瘤固定或侵犯精囊外的臨近組織結構，例如膀胱頸、尿道括約肌、直腸或盆底；N0指無區域淋巴結轉移，N1指區域淋巴結轉移（一個或多個）；M0指無遠處轉移，M1指伴遠處轉移。凡具備1～5中的2項并兼有（6）者，可診斷為晚期前列腺癌。

1.2.2 中醫診斷標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[3]擬定。氣陰兩虛證主癥：畏寒肢冷，腰膝酸軟，倦怠乏力，自汗盜汗，五心煩熱；次癥：頭暈眼花，大便干結，顏面浮腫；舌脈：舌體胖大，色暗，苔灰黑，脈弱細。具備主癥2項及次癥2項者，結合舌脈，即辨證成立。

1.3 納入標準 （1）年齡50～80歲，男性；（2）全身基本情況尚可，生活能自理；（3）同意參加本試驗并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 精神不健全者；既往服用中藥后，胃腸道反應劇烈者；合并有心血管、消化、呼吸、血液系統等嚴重原發疾病者；合并其他腫瘤疾病者；3個月之內參加過其他相關臨床試驗者。

2 治療方法

2.1 對照組 根據患者病情給予個體化雄激素剝奪治療。抗雄激素藥物比卡魯胺（上海朝暉藥業有限公司），每次50mg，每日1次口服；去勢：采用手術去勢或者藥物去勢，藥物去勢使用醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（阿斯利康制藥有限公司），每次3.6mg，每月1次皮下注射；對癥支持治療。

2.2 治療組 在對照組治療的基礎上加用中藥湯劑口服。主方：南沙參15g，北沙參15g，天冬15g，麥冬15g，黃芩9g，桂枝9g，垂盆草15g，玄參15g，浙貝母9g，牡蠣15g，半枝蓮15g，蜀羊泉15g，蛇舌草15g。下焦濕熱證，加龍葵15g、金錢草15g、鳳尾草15g、婆婆針15g；陰虛火旺證，加知母9g、黃柏9g、生地黃12g；脾氣虛證，加黃精9g、甘草9g；肝火旺盛者，加龍膽草9g、梔子12g；食欲不振、苔滑齒痕者，加豆蔻9g、砂仁9g；食積不化、胃脘飽脹者，加雞內金12g、焦山楂9g、焦神曲9g、陳皮9g。中藥制劑由醫院中藥房煎煮，1劑中藥濃煎為400mL藥液，分裝成2袋，每袋200mL，每日1劑，每次200mL，分別于早、晚飯后30min內服用。

2組均連續治療12個月。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 PROSQOLI評分 PROSQOLI評分具體包括體力、疼痛、情緒、排尿情況、疲勞程度、食欲、家庭/婚姻關系、社會關系、便秘情況以及總體感覺這10個方面問題，每項以100分評定，分數越低則表明情況越差，是一種比較能完善地反映出前列腺癌患者在治療前后各項生活質量的評價方式之一[4]。分別于治療前和治療3、6、12個月時對2組患者進行評定。

3.1.2 前列腺特異性抗原 分別于治療前和治療3、6、12個月時檢測2組患者血清PSA。

3.1.3 雄激素抵抗發生率 連續2次測量PSA持續升高且血清睪酮小于1.7ng/L即為雄激素抵抗，治療12個月后統計2組患者雄激素抵抗發生率。

3.1.4 安全性指標 包括肝功能、腎功能、心電圖，分別于治療前和治療3、12個月時進行檢測，如研究過程中患者出現嚴重肝腎功能不全則立即終止研究。

3.2 統計學方法 采用SPSS 21.0統計軟件對數據進行統計分析。組間、組內比較進行完全隨機設計分析：若滿足方差齊和正態分布，使用單因素方差分析或成組 t 檢驗；若不滿足方差齊或正態分布，使用兩獨立樣本wilcoxon秩和檢驗。雄激素抵抗發生率采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

3.3 治療結果

3.3.1 2組患者治療前后PROSQOLI評分、血清PSA含量比較 見表2。

表2 治療組與對照組患者治療前后PROSQOLI評分、血清PSA含量比較（±s）

表2 治療組與對照組患者治療前后PROSQOLI評分、血清PSA含量比較（±s）

注： 與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01 ；與對照組同時期比較，#P＜0.05，##P＜0.01。

組別 例數 時間 P R O S Q O L I評分（分） P S A（n g/m L）治療組3 4 治療前 5 6.2 4±6.7 4 6 4.8 6±2 4.4 1 3 4 治療3個月 6 0.1 8±5.6 5*# 5.1 2±1.5 1**3 4 治療6個月 6 4.1 5±5.9 7*## 1.0 2±0.7 0**3 4 治療1 2個月 6 8.7 4±5.4 6**## 1.4 2±4.4 0**##對照組3 4 治療前 5 8.0 9±7.7 5 6 6.1 8±2 2.8 2 3 4 治療3個月 5 7.0 0±6.2 1 4.8 7±1.7 2**3 4 治療6個月 5 9.9 1±5.9 9 1.1 8±0.7 4**3 4 治療1 2個月 6 2.6 2±6.1 7* 7.1 1±1 3.9 0**

3.3.2 2組患者治療后雄激素抵抗發生率比較 經過12個月的治療后，治療組與對照組各有部分患者出現了雄激素抵抗，2組雄激素抵抗發生率比較差異無統計學意義（P=0.171＞0.05），見表3。

表3 治療組與對照組患者經12個月治療后雄激素抵抗發生率比較 例

3.4 不良反應發生情況 治療過程中對照組3例患者出現肝功能升高，后復查恢復正常；治療組沒有患者出現肝功能升高的情況。余未發現嚴重不良反應。

4 討論

前列腺癌可歸屬于中醫學“淋證”“癃閉”范疇。前列腺位居下焦，下焦為腎與膀胱之所。腎藏精，為生殖發育之源，故前列腺與腎密切相關。近代醫家在前人的理論基礎上對PCa的病因病機進行了總結和完善，豐富了PCa的中醫理論體系[5-7]。晚期PCa以腎虛為本，因此治療必不可少加用補腎中藥，如仙茅、補骨脂、益智仁等，但這類中藥打破患者體內的激素平衡[8-10]，而PCa與雄激素有著必然的聯系，因此早期PCa患者雄激素依賴階段應盡量避免使用此類藥物。彭培初教授依據“金水相生，虛則補其母”理論提出“金水相生法”治療晚期前列腺癌，可避免使用補腎類中藥。金水相生，肺屬金，腎屬水，肺金與腎水為母子關系，生理、病理均相互影響。《類證治裁》：“肺為氣之主，腎為氣之根，肺主出氣，腎主納氣，陰陽相交，呼吸乃和。”病理上多見肺腎兩虛，治療時則肺腎同治，故有“肺腎同源”之說。方中南沙參、北沙參藥性甘寒，具有補肺氣、生津液之功效，為君藥；天冬、麥冬藥性亦屬甘寒，養陰清熱、潤肺生津，為臣藥；桂枝辛、溫，溫經通脈、調和營衛為佐藥。君臣佐相輔相成，補、潤、和兼而有之，以上諸藥合用以扶正。半枝蓮、蜀羊泉、蛇舌草解毒抗癌，玄參、浙貝、牡蠣軟堅散結，六藥合用以祛邪，現代藥理研究已證實上述六藥的有效成分亦有抗腫瘤作用。

本研究結果顯示，在治療3、6個月時，治療組與對照組患者血清PSA含量比較差異無統計學意義，但治療12個月時，治療組患者PSA含量明顯低于對照組，說明金水相生法聯合內分泌治療可以延長雄激素依賴的時間窗，延緩晚期PCa進展。PROSQOLI評分是評價晚期PCa患者生活質量的特異性評分表，治療組在治療3、6、12個月時，評分均較治療前明顯上升，而對照組直到治療12個月時患者生活質量評分才較治療前明顯升高；治療組改善患者生活質量評分呈遞增式表現，而對照組患者治療后生活質量評分分值波動較大，總體提高幅度明顯低于治療組。

在經過12個月的雄激素阻斷后，治療組有3例（8.82%）發生雄激素抵抗，對照組有7例（20.59%）發生雄激素抵抗，治療組低于對照組，但差異無統計學意義，考慮晚期PCa患者的雄激素剝奪平均治療有效的時間窗為15～30個月，本研究時間未涵蓋雄激素剝奪治療的有效時間窗，下一步擬擴大樣本，并延長觀察時間，同時進行動物實驗以進一步明確中藥的作用機制。

參考文獻

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