HDL顆粒、HDL?C與apoA?Ⅰ一致性評估冠心病嚴重程度的價值

梁亞玲 郭凱 胡露 馬煜盛 饒甲環 龍潔旎 郭志剛

南方醫科大學南方醫院惠僑醫療中心心血管病區（廣州510515）

血脂異常是冠狀動脈疾病的重要危險因素，與其發生、發展及預后密切相關。流行病學研究表明，高密度脂蛋白膽固醇（HDL?C）水平與冠心病風險呈負相關，HDL?C水平每增加1 mg/dL，冠心病發病率降低2%～3%［1?2］。然而有研究表明，HDL?C基因缺陷性疾病的患者冠心病發病率并未增加，多個具有升高HDL?C水平的膽固醇酯轉移蛋白（CETP）抑制劑也未降低心血管病發病率［3?5］，越來越多的研究開始關注于HDL功能。HDL?C/apoA?Ⅰ可以作為衡量HDL顆粒大小的替代指標［6?7］。HDL顆粒與HDL功能密切相關，但HDL顆粒大小與冠心病的關系仍存有爭議。另外，近期發表的CARDIA研究將LDL?C、apoB按照中位數分為低高值，兩兩組合分為四組，結果發現當LDL?C與apoB一致升高時，冠脈鈣化最嚴重；當LDL?C與apoB不一致時，apoB成為預測青少年冠脈鈣化的重要評價指標［8］。目前國內外暫無HDL?C與apoA?Ⅰ一致性的相關研究，而在臨床中存在HDL?C和apoA?Ⅰ不一致的情況，由此我們提出了HDL?C與apoA?Ⅰ一致性與冠心病及冠脈狹窄程度是否存在相關，是否比HDL顆粒、HDL?C更具有冠心病預測價值。本文的目的是研究HDL顆粒大小、HDL?C水平以及HDL?C與apoA?Ⅰ一致性與冠心病嚴重程度的關系，并探討三者對冠心病的預測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續收集2013年1月至2017年3月期間在南方醫科大學南方醫院住院并接受冠狀動脈造影檢查的591例患者。所有納入者均于入院時行血脂八項［三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、HDL?C、低密度脂蛋白膽固醇（LDL?C）、apoA?Ⅰ、載脂蛋白B（apoB）、載脂蛋白E（apoE）、脂蛋白a（Lp（a）］檢查。排除標準：既往有冠脈介入或者冠脈搭橋史、嚴重瓣膜病、嚴重肝腎功能損害、甲狀腺功能異常、嚴重感染性疾病、血液系統性疾病、甲狀腺功能異常及腫瘤患者。

1.2 方法

1.2.1 標本采集 采用Beckman Coulte全自動生化分析儀測定TG、TC、HDL?C、LDL?C、apoA?Ⅰ、apoB、apoE、Lp（a）等脂質指標，試劑盒為Beckman Coulte全自動生化分析儀配套試劑盒，質控及校準品由美國貝克曼庫爾特公司提供。TG、TC、HDL?C、LDL?C等指標采用酶學方法檢測，而apoA?Ⅰ、apoB、apoE、Lp（a）采用免疫比濁法檢測。按照HDL?C、apoA?Ⅰ的中位數水平分為低值和高值，然后兩兩組合，將所有入選患者共分為4組：低HDL?C/低apoA?Ⅰ組（低低組）、低HDL?C/高apoA?Ⅰ組（低高組）、高HDL?C/低apoA?Ⅰ組（高低組）、高HDL?C/高apoA?Ⅰ組（高高組）。

1.2.2 冠狀動脈造影 由心內科導管室專業醫師在標準導管室完成冠狀動脈造影操作。所有患者均采用Judkins法多體位，術者根據患者具體情況選擇股動脈或橈動脈路徑，送入導管分別形左、右冠狀動脈造影，并裸眼觀察冠狀動脈狹窄程度。由2名有經驗的醫師對其造影結果進行重新評估，以每支冠狀動脈血管最嚴重狹窄程度進行定量評定，主要的冠狀動脈包括：左主干、左前降支、左回旋支及右冠狀動脈；主要冠脈分支包括：第一對角支（D1）、第二對角支（D2）、鈍緣支、左室后支、后降支。

1.2.3 診斷標準 根據1979年WHO冠心病的診斷標準［9］，冠狀動脈造影證實至少1支心外膜冠狀動脈或其主要分支內徑狹窄≥50%的患者診斷為冠心??；根據2006年歐洲心臟學會對SAP的診斷標準［10］及美國心臟病學會基金會對ACS的診斷標準［11］，再將冠心病患者按照臨床癥狀的嚴重程度分為SAP組、ACS組。根據美國心臟病協會的冠狀動脈分段評價標準，采用Gensini積分系統［12］，直徑狹窄＜25%計1分，26%～50%計2分，51%～75%計4分，76%～90%計8分，91%～99%計16分，完全閉塞計32分。根據不同冠狀動脈乘以相應系數，左主干病變×5；左前降支病變：近端×2.5，中端 × 1.5，遠端 × 1；對角支病變：D1× 1，D2×0.5，左旋回支病變：近端×2.5，遠端×1；后降支×1，后側支×0.5；右冠狀動脈病變：近、中、遠和后降支均×1，各狹窄冠脈積分之和即為Gensini積分。按照冠狀動脈病變的Gensini積分四分位數分為4組：A組、B組、C組、D組。

1.3 統計學方法 應用SPSS 19.0統計軟件對數據進行統計分析。計量資料采用±s表示，兩組間比較采用兩組獨立樣本t檢驗；多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK檢驗；計數資料組間采用χ2檢驗；采用多因素Logisitic回歸分析冠心病的危險因素；受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析不同因素對冠心病的預測價值，AUC接近0.5時，無診斷意義；AUC＜0.7，表示診斷準確性較低；AUC在0.7～0.9，表示診斷準確性中等；AUC＞0.9時，表示診斷有較高的準確性。采用雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 冠心病組與非冠心病組相關指標比較 根據冠脈造影結果將患者分為冠心病組（n=490）、非冠心病組（n=101），對兩組各基線指標、血脂水平、HDL顆粒及Gensini積分進行比較（表1）。結果顯示：兩組在年齡、性別、BMI、吸煙、高血壓、糖尿病、肌酐、尿素、胱抑素?C均不存在統計學差異（P＞0.05），C反應蛋白（CRP）水平存在統計學差異（P＜0.05）；在血脂水平方面，冠心病組與非冠心病組比較，HDL?C、apoA?Ⅰ水平顯著降低（P＜0.01），LDL?C、apoB水平升高（P＜ 0.01），TG、TC、apoE、Lp（a）無統計學差異（P＞ 0.05）；冠心病組的HDL顆粒大小明顯降低（P＜0.01），Gensini積分明顯升高（P＜0.01）。

表1 冠心病組與非冠心病組基線資料、血脂水平、HDL顆粒及Gensini積分的比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics，serum lipid levels，HDL particles and Gensini score in CAD group and non?CAD group ±s

表1 冠心病組與非冠心病組基線資料、血脂水平、HDL顆粒及Gensini積分的比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics，serum lipid levels，HDL particles and Gensini score in CAD group and non?CAD group ±s

項目 冠心病組（n=490）非冠心病組（n=101）P值基線資料性別（男/女，例）年齡（歲）BMI（kg/m2）吸煙（%）高血壓（%）糖尿?。?）肌酐（μmol/L）尿酸（μmol/L）胱抑素C（mg/L）CRP（mg/L）血脂八項TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL?C（mmol/L）LDL?C（mmol/L）apoA?Ⅰ（g/L）apoB（g/L）LP（a）（g/L）apoE（mg/L）HDL顆粒HDL?C/aopA?1 Gensini評分300/190 60.71±11.22 24.64±3.15 52.24 62.45 48.78 96.94±55.14 388.31±110.73 1.19±0.69 4.95±4.35 67/34 60.10±8.17 24.00±3.18 48.51 61.39 47.52 90.66±60.14 387.42±86.89 1.14±0.57 1.44±1.37 0.335 0.523 0.063 0.459 0.841 0.819 0.306 0.929 0.463 0.000 1.70±1.03 4.72±1.37 0.93±0.14 3.22±0.73 1.08±0.11 1.03±0.21 0.28±0.24 46.35±16.10 2.00±2.92 4.77±2.61 1.23±0.20 2.22±0.50 1.15±0.10 0.75±0.17 0.25±0.22 47.99±1.89 0.309 0.819 0.000 0.000 0.000 0.000 0.172 0.368 0.86±0.07 47.17±33.40 1.03±0.15 11.40±8.77 0.000 0.000

2.2 SAP組與ACS組相關指標比較 將冠心病組按照臨床癥狀的嚴重程度分為SAP組（n=126）與ACS組（n=364），對兩組各基線指標、血脂水平、HDL顆粒及Gensini積分進行比較（表2）。結果顯示：兩組在年齡、性別、BMI、吸煙、高血壓、糖尿病、肌酐、尿素、胱抑素?C均無統計學差異（P＞0.05），CRP水平存在統計學差異（P＜0.05）；在血脂水平方面，ACS組與SAP組比較，HDL?C、apoA?Ⅰ水平顯著降低（P＜0.01），LDL?C、apoB水平升高（P＜ 0.01），TG、TC、apoE、Lp（a）無統計學差異（P＞0.05）；ACS組的HDL顆粒大小明顯降低（P＜0.01），Gensini積分升高（P＜ 0.01）。

2.3 Gensini積分四分位分組的相關指標比較按照Gensini積分的四分位數分為4組：A（＜16分，n=137）、B（16～32 分，n=143）、C（32～57分，n=163）、D組（＞ 57分，n=148），對4組各基線指標、血脂水平、HDL顆粒進行比較（表3）。4組在年齡、性別、BMI、吸煙、高血壓、糖尿病、肌酐、尿素、胱抑素?C均無統計學差異（P＞0.05），CRP水平存在統計學差異（P＜0.05）；4組血脂水平中，HDL?C、apoA?Ⅰ水平隨Gensini積分的升高而降低（P＜0.01），LDL?C、apoB水平隨之升高（P＜0.01），TG、TC、apoE、Lp（a）無統計學差異（P＞ 0.05）；HDL顆粒大小隨Gensini積分的升高而降低（P＜0.01）。

表2 SAP組與ACS組基線資料、血脂水平、HDL顆粒及Gensini積分的比較Tab.2 Comparison of baseline characteristics，serum lipid levels，HDL particles and Gensini score In SAP group and ACS group ±s

表2 SAP組與ACS組基線資料、血脂水平、HDL顆粒及Gensini積分的比較Tab.2 Comparison of baseline characteristics，serum lipid levels，HDL particles and Gensini score In SAP group and ACS group ±s

項目基線資料性別（男/女，例）年齡（歲）BMI（kg/m2）吸煙（%）高血壓（%）糖尿病（%）肌酐（μmol/L）尿酸（μmol/L）胱抑素C（mg/L）CRP（mg/L）血脂八項TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL?C（mmol/L）LDL?C（mmol/L）apoA?Ⅰ（g/L）apoB（g/L）LP（a）（g/L）apoE（mg/L）HDL顆粒HDL?C/aopA?1 Gensini評分SAP組（n=126）ACS組（n=364）P值80/46 61.40±9.05 24.63±3.10 46.83 65.87 49.21 95.24±49.64 397.10±111.50 1.16±0.56 2.15±1.54 220/144 60.47±11.88 24.64±3.17 54.12 61.26 48.63 97.53±56.97 385.27±110.45 1.20±0.73 5.91±4.58 0.544 0.361 0.967 0.158 0.357 0.911 0.688 0.302 0.565 0.000 1.85±1.15 4.84±1.35 1.05±0.08 2.79±0.79 1.16±0.07 0.91±0.24 0.23±0.20 48.54±18.74 1.65±0.98 4.68±1.38 0.88±0.13 3.37±0.65 1.05±0.11 1.07±0.18 0.30±0.25 45.59±15.03 0.058 0.282 0.000 0.000 0.000 0.000 0.002 0.112 0.91±0.05 36.19±29.34 0.84±0.07 50.97±33.91 0.000 0.000

2.4 HDL?C與apoA?Ⅰ一致性與冠心病嚴重程度的關系 參照CARDIA研究的分組方法，將HDL?C、apoA?Ⅰ按照中位數分為低高值，兩兩組合分為4組：低HDL?C/低apoA?Ⅰ組、低HDL?C/高apoA?Ⅰ組、高 HDL?C/低 apoA?Ⅰ組、高 HDL?C/高 apoA?Ⅰ組，探討HDL?C與apoA?Ⅰ一致/不一致時與冠心病嚴重程度的關系（表4）。采用行×列表資料的χ2檢驗，4組間冠心病、ACS的發病率以及冠脈狹窄程度存在統計學差異（χ2=59.717；χ2=150.162；χ2=122.764，均P＜ 0.001）。當HDL?C與apoA?Ⅰ含量一致時，低低組中的冠心病、ACS發病率高于高高組（χ2=33.594，χ2=141.827，均P＜ 0.001），低低組的冠脈狹窄程度高于高高組（χ2=86.876，P＜0.001）；當HDL?C與apoA?Ⅰ含量不一致時，高低組中冠心病、ACS發病率低于低高組（χ2=6.257，χ2=4.666，均P＜0.05）；高低組的冠脈狹窄程度低于低高組（χ2=27.295，P＜0.001）。為進一步探討HDL?C與apoA?Ⅰ一致/不一致時與冠心病嚴重程度的關系，將HDL?C、apoA?Ⅰ、HDL顆粒按三分位數進行分組，分別以低分位數組為參考組，采用多因素Logisitic回歸分析，HDL?C高分位數組、apoA?Ⅰ高分位數組及HDL顆粒高分位組發生冠心病的風險明顯降低（OR=0.099，95%CI：0.051～0.190；OR=0.300，95%CI：0.164～0.550；OR=0.108，95%CI：0.057～0.203）。在HDL?C和apoA?Ⅰ一致/不一致的情況下，以低低組為參照，低高組、高低組、高高組的冠心病風險均降低（分別為OR=0.188，95%CI：0.080～0.440；OR=0.066，95%CI：0.030～0.146；OR=0.178，95%CI：0.094～0.336），說明HDL?C、apoA?Ⅰ、HDL顆粒是冠心病的保護因素（表5）。

表3 Gensini評分四分位分組的基線資料、血脂水平及HDL顆粒的比較Tab.3 Comparison of baseline characteristics，serum lipid levels，HDL particles and Gensini score in four groups ±s

表3 Gensini評分四分位分組的基線資料、血脂水平及HDL顆粒的比較Tab.3 Comparison of baseline characteristics，serum lipid levels，HDL particles and Gensini score in four groups ±s

項目A組（＜ 16分，n=137）B組（16～32分，n=143）C組（32～57分，n=163）D組（＞57分，n=148）P值基線資料性別（男/女，例）年齡（歲）BMI（kg/m2）吸煙（%）高血壓（%）糖尿病（%）肌酐（μmol/L）尿酸（μmol/L）胱抑素?C（mg/L）CRP（mg/L）血脂八項TG（mmol/L）TC（mmol/L）HDL?C（mmol/L）LDL?C（mmol/L）apoA?Ⅰ（g/L）apoB（g/L）LP（a）（g/L）apoE（mg/L）HDL顆粒HDL?C/apoA?Ⅰ95/48 60.15±9.44 24.22±3.26 49.65 61.54 49.65 94.18±63.02 377.50±90.03 1.16±0.61 2.27±2.20 91/47 60.74±8.99 24.79±3.14 52.17 65.22 48.55 99.55±67.37 392.86±106.34 1.23±0.94 3.90±3.81 94/68 61.53±11.40 24.74±3.09 51.85 63.58 48.77 95.37±38.94 391.85±114.72 1.16±0.42 5.06±4.13 87/61 59.88±12.62 24.32±3.16 52.70 58.78 47.30 94.43±53.38 389.42±113.37 1.18±0.65 5.91±5.17 0.279 0.542 0.312 0.958 0.699 0.983 0.837 0.605 0.775 0.000 1.75±1.24 4.49±1.06 1.09±0.18 2.51±0.62 1.13±0.10 0.83±0.19 0.25±0.23 46.23±19.46 1.47±0.85 4.66±2.39 1.05±0.14 2.83±0.72 1.13±0.08 0.93±0.21 0.27±0.23 44.39±14.59 1.72±1.02 4.84±1.55 0.91±0.15 3.24±0.62 1.07±0.12 1.02±0.19 0.27±0.24 47.68±16.70 1.76±1.10 4.91±1.27 0.85±0.14 3.57±0.79 1.03±0.11 1.13±0.21 0.30±0.0.26 48.00±15.42 0.070 0.130 0.000 0.000 0.000 0.000 0.302 0.226 0.96±0.130.94±0.100.84±0.080.82±0.070.000

2.5 HDL顆粒、HDL?C、HDL?C與apoA?Ⅰ一致性對冠心病的預測價值 為進一步比較HDL顆粒、HDL?C、HDL?C與apoA?Ⅰ一致性對冠心病的預測價值，采取ROC曲線分析。在冠心病組與非冠心病組中，依次將 HDL?C、apoA?Ⅰ、HDL顆粒、HDL?C與apoA?Ⅰ一致性選入Logistic回歸法得到各自的預測概率，將各指標的預測概率做ROC曲線分析，HDL顆粒（AUC=0.833，P＜0.01）對冠心病的預測價值優于 HDL?C（AUC=0.828，P＜0.01）、HDL?C與apoA?Ⅰ一致性（AUC=0.715，P＜0.01）（圖1、表6）。

表4 HDL?C與apoA?Ⅰ一致性與冠心病及冠脈狹窄程度的相關性Tab.4 Association of concordance of HDL?C and apoA?I and Coronary stenosis例（%）

表5 冠心病的相對危險評估值Tab.5 The odds radio of CAD

3 討論

冠心病是冠狀動脈血管發生動脈粥樣硬化病變而引起血管管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死而導致的心臟疾病，嚴重危害人類健康，是影響人們的生存質量的常見疾病之一。血脂異常是其重要的危險因素，其中包括低HDL?C血癥［13］。HDL是一組由大小不同、密度、化學成分及生理功能不同的亞組分顆粒組成的異質性脂蛋白，主要功能是將膽固醇從外周組織轉運至肝臟再循環或以膽酸的形式排泄，即膽固醇逆轉運（re?verse cholesterol transport，RCT）［14］。

圖1 HDL?C、apoA?I、HDL顆粒、HDL?C與apoA?I一致性預測冠心病的ROC曲線分析Fig.1 ROC curve analysis of HDL?C，apoA?I，HDL particle，the concordance of HDL?C and apoA?I in predicting CAD

流行病學研究表明，降低的HDL?C水平與增加的冠心病風險密切相關，這促使了“HDL假說”的提出：HDL?C是“好”膽固醇，提高HDL?C水平可降低心血管事件風險。本研究也發現在冠心病患者中的HDL?C水平顯著下降，并隨著Gensini評分的增加而逐漸降低，HDL?C水平與冠心病嚴重程度呈負相關。研究［15］表明，即使LDL?C水平在使用強化他汀治療后已經達到合理水平，低HDL?C水平仍然與心血管事件發生風險增加具有相關性，故HDL?C水平成了血脂異常的另一個干預靶點。雖然有研究［16］表明，HDL?C水平與冠脈狹窄程度有關，與冠心病風險無明顯相關；近期的臨床研究結果也顯示，雖然煙酸或CETP抑制劑等藥物能顯著升高HDL?C水平，卻并未能阻止動脈粥樣硬化病變的進展。不過令人興奮的是，近期默沙東（MSD）公司宣布的REVEAL研究最新結果：相比安慰劑，在已接受足量他汀治療的人群中，CETP抑制劑anacetrapib可顯著升高HDL?C水平，降低主要冠狀動脈事件風險，說明HDL?C仍是值得我們繼續探索的方向。

盡管anacetrapib的臨床研究取得了成功，但近期幾項其他CETP抑制劑臨床研究的先后失敗使得基于流行病學研究提出的HDL?C假說遭到質疑，研究的熱點開始由HDL?C水平轉向了HDL功能。不同的HDL亞類具有相關而又各不相同的生理功能。小顆粒HDL雖然是游離膽固醇的有效接受體［17］，但小顆粒HDL濃度過高可能會阻礙HDL的成熟代謝過程而形成失功能性HDL；大顆粒HDL主要依賴ABCA1途徑調節膽固醇流出率促進RCT過程，故HDL顆粒與HDL功能密切相關［18］。流行病學研究［19］表明，大顆粒的HDL與冠心病風險呈負相關，小顆粒HDL與之呈正相關，本研究也得到類似的結果：冠心病患者中多以小顆粒HDL為主，HDL顆粒與冠心病風險以及冠脈狹窄程度呈負相關。ROC曲線分析表明，與HDL?C相比HDL顆粒具有較高的冠心病預測價值，進一步證實了HDL功能的重要性，而且我們這些研究數據及結論與當前國際研究的結論是一致的。

apoA?Ⅰ是HDL的主要載脂蛋白，參與RCT過程，同時具有抗炎、抗動脈粥樣硬化作用［20］。受到了CARDIA研究的啟發，我們在此研究中發現HDL?C與apoA?Ⅰ一致性與冠心病及冠脈狹窄程度有關；當HDL?C與apoA?Ⅰ一致時，低HDL?C低apoA?Ⅰ組的冠心病風險最高，冠脈狹窄程度最嚴重；當HDL?C 與apoA?Ⅰ不一致時，低HDL?C高apoA?Ⅰ組的冠心病風險較高，高HDL?C低apoA?Ⅰ組的冠脈狹窄程度較輕。以上結果說明：HDL?C和apoA?Ⅰ是心血管保護因素；但當HDL?C與apoA?Ⅰ不一致時，HDL?C對保護心血管的貢獻強于apoA?Ⅰ。

這項研究結果存在諸多局限性。首先，此研究是單中心回顧性研究，樣本量不足。其次，患者近期服用藥物史不詳，是否有服用他汀類藥物亦無法獲知。最后，本研究是首次對HDL?C與apoA?Ⅰ一致性與冠心病風險的關系的回顧性研究，需要相關的前瞻性研究進一步證實。

通過以上研究，我們發現：HDL顆粒大小、HDL?C、apoA?Ⅰ水平與與冠心病風險及冠脈狹窄程度呈負相關，并且HDL顆粒大小、HDL?C、apoA?Ⅰ水平隨冠脈狹窄程度的加重而降低。HDL?C與apoA?Ⅰ一致性研究發現，HDL?C與apoA?Ⅰ一致性與冠心病及冠脈狹窄程度有關，HDL?C、apoA?Ⅰ是心血管保護因素；HDL顆粒預測冠心病的價值優于HDL?C、HDL?C與apoA?Ⅰ一致性。

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