阿爾茨海默病患者腦白質病變與精神行為癥狀的研究

沐楠 潘集陽 吳華旺 鄒燦芳 劉文滔 馬萍

1廣州市惠愛醫院（廣州510370）；2暨南大學附屬第一醫院精神科（廣州 510632）

近年來血管因素在阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）發病機制中的作用越來越受到重視，基礎研究提示AD中血管病變主要以微血管為主［1?2］。微血管缺血病變可能影響癡呆的認知癥狀和精神行為癥狀［3］。在MRI上，白質高信號（white matter hyperintensity，WMH）已經證實是白質病變可靠的生物標志物［4］。目前文獻［3?5］報告腦白質病變與BPSD的關系仍不一致且國內鮮見。本研究探討不同嚴重程度腦白質高信號的阿爾茨海默病患者伴發的精神行為癥狀以及認知功能的差異，為伴有明顯精神行為癥狀的AD患者臨床防治提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 37例阿爾茨海默病研究對象來源于廣州市惠愛醫院老年科門診和住院患者。入組標準：符合美國精神病協會精神障礙診斷與統計手冊第4版修訂版（DSM?IV?R）癡呆診斷標準［6］；符合美國國立神經病語言障礙卒中研究所和阿爾茨海默病及相關疾病協會工作組（NINCDS?ADRDA）的阿爾茨海默病診斷標準［7］；且目前的幻覺、妄想或激越行為等精神行為癥狀影響患者的社會功能。排除標準：患有其他精神障礙，如精神分裂癥、分裂情感障礙、妄想性障礙、情感障礙、酒精等精神活性物質依賴等疾病中任一個。根據Fazekas等級評分法［8］，將患者分為無?輕度WMH組和中?重度WMH組。方案經本院倫理委員會審批通過。入組患者和/或監護人簽署知情同意書。其中無?輕度WMH組14例，中?重度WMH組23例。年齡，教育年限，病程等一般資料見表1。

表1 無?輕度WMH和中?重度WMH組間一般資料，NPI，MMSE和ADAS?cog評定結果的比較Tab.1 Comparison of the evaluation results of general data，NPI，MMSE and ADAS?cog between Non?Mild group and Moderate?Severe group

1.2 MRI白質高信號的評估方法 對于符合入組標準的阿爾茨海默病患者在本院MRI室進行3.0 T MRI儀檢查，包括T1，T2加權相，液體衰減反轉恢復序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）。（注：對于入組前1年以內的本院MRI保存有完整影像資料有效 ，包括T1、T2和FLAIR相）。白質高信號（WMH）采用Fazekas量表評分分級。WMH分級：無，輕度（1～2分）；中度（3～4分）；重度（5～ 6分）［9］。影像學評價和數據處理由相影像專業人員完成，且不了解被試者臨床資料，以避免偏倚。

1.3 精神行為癥狀和認知功能的評估方法 所有入組患者由專業醫生進行臨床病史和一般資料采集、體格檢查、神經系統檢查、精神檢查和臨床診斷。由經過培訓的量表測評員進行神經精神科問卷（NPI）［9?10］、簡易智力狀態檢查量表（MMSE）和阿爾茨海默病評定量表?認知部分（ADAS?cog）檢查［11］。測評時間點包括基線和入組隨訪4周末。4周中患者按照病情接受正規系統治療。NPI包括12種常見的行為障礙，由照料者回答，評定過去4周內的癥狀發生頻率、嚴重程度和照料者苦惱程度。MMSE為最常用的認知功能篩查工具。ADAS?cog常用于AD的臨床藥物實驗中認知功能的療效評估，系統評價記憶力、定向力、語言、實踐能力和注意力等方面情況，評分范圍0～70分。

1.4 統計學方法 所有資料均采用SPSS 22.0統計軟件處理。計量資料采用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用卡方檢驗，對于變量之間的關聯分析采用相關分析等。顯著性標準采用P＜0.05。

2 結果

2.1 一般資料的比較 無?輕度WMH組和中?重度WMH組組間一般資料的比較發現，兩組年齡差異有統計學意義，分別為（71.3±12.5）歲和（78.7±6.1）歲，后者的年齡大于前者，提示增齡帶來更嚴重的腦白質病變。余項性別、教育年限和病程無顯著性差異。見表1。

2.2 MRI腦白質高信號的評定結果 白質高信號（WMH）采用Fazekas量表評分分級。WMH分級：無，輕度（1～2分）；中度（3～4分）；重度（5～6分）。Fazekas量表（0～6分）：將腦室旁和深部白質病變分開評分。兩部分分數相加計算總分［8］。經影像學專業人員評估，Fazekas量表評分0～2分共14人，為無?輕度WMH組；評分3～6分共23人，為中?重度WMH組。部分MRI截圖見圖1，圖2和圖3。

2.3 組間精神行為癥狀和認知功能評定結果的比較 無?輕度WMH組和中?重度WMH兩組間量表NPI，MMSE和ADAS?cog評定結果的比較發現，NPI基線和NPI 4周評分兩組間均有顯著性差異，中?重度組評分高于無?輕度組（P＜0.05），提示中重度組精神行為癥狀的出現頻度高于無輕度組。但NPI基線?4周變化值則無統計學差異，余項MMSE和ADAS?cog評分和改變值也均無顯著性差異（P＞0.05）。提示腦白質高信號的嚴重程度可能與精神行為癥狀有關。程度嚴重的腦白質病變可能出現更多的精神行為癥狀。見表1。

2.4 腦白質病變嚴重程度評分和多因素的相關分析 表1結果顯示不同的腦白質病變嚴重程度患者年齡、基線NPI評分、4周NPI評分的差異有統計學意義。進一步對37例AD患者腦白質高信號嚴重程度Fazekas評分和年齡、NPI基線評分、NPI 4周評分進行偏相關分析。結果顯示去除年齡的影響，腦白質高信號嚴重程度評分與NPI基線評分（r=0.346，P=0.042）顯著相關，而與NPI 4周評分相關不顯著（r=0.256，P=0.238）。去除NPI基線評分的影響，AD患者腦白質高信號嚴重程度Fazekas評分和年齡相關不顯著（r=0.306，P=0.074）。結果提示在去除年齡影響的基礎上，AD患者腦白質病變嚴重程度仍與其精神行為癥狀嚴重程度有關聯。

圖1 AD患者MRI輕度WMH影像Fig.1 Mild WMH images of MRI in AD patients

圖2 AD患者MRI中度WMH影像Fig.2 Moderate WMH images of MRI in AD patients

圖3 AD患者MRI重度WMH影像Fig.3 Severe WMH images of MRI in AD patients

3 討論

全世界AD患者約有4 000萬，AD作為癡呆最常見的病因，仍然被定義為以淀粉樣蛋白和tau共同存在為特征，但目前病因方面的觀點正由傳統的淀粉樣蛋白假說的線性致病轉向其他方面［12?13］。逐漸增多的研究提示AD腦中普遍存在微血管病變，主要包括腦白質損害、腦淀粉樣血管病變、腦部微出血、腔隙性腦梗死、血?腦脊液屏障的破壞等［2，14］。

腦白質病變，或稱腦白質損害，腦白質缺血性表現在老人中很常見。精神行為癥狀是癡呆臨床癥狀的重要組成部分［15］。目前文獻［16］報告腦白質病變和BPSD的關系的國外研究不多，且有爭議，國內鮮見。本研究結果顯示無?輕度WMH組（14例）和中?重度WMH組（23例）組間年齡差異有統計學意義，分別為（71.3±12.5）歲和（78.7±6.1）歲，提示增齡帶來更嚴重的腦白質病變，與歐洲LADIS研究結果一致。

本項目結果還顯示無?輕度WMH組和中?重度WMH兩組間NPI基線評分和4周評分有統計學差異，提示中重度WMH組精神行為癥狀的NPI總分高于無輕度WMH組。但NPI基線?4周變化值則差異無統計學意義。余項MMSE和ADAS?cog評分和變化值均無顯著性差異。相關分析結果進一步顯示在去除年齡影響的基礎上，AD患者腦白質病變嚴重程度仍與其精神行為癥狀嚴重程度有關聯。提示AD患者腦白質病變嚴重程度可能是獨立于年齡之外的精神行為癥狀的關聯因素，程度嚴重的腦白質病變患者可能出現更多更重的精神行為癥狀。國外有研究報告也支持本研究觀點［3?4］，但也有研究未發現兩者有關［5］。MOGHEK?AR等［17］的病理學研究表明，腦白質病變在AD發病過程中具有重要作用。AD腦白質損害多發生于腦室周圍和皮質下白質，腦室周圍白質損害可能與腦脊液流通障礙相關，皮質下白質損害多因相應白質供血區小動脈硬化和組織缺氧造成，也有研究［18］認為AD腦白質損害是相應供血區動脈嚴重的腦血管淀粉樣變導致。

2016年PHILIP等［12］報告年齡特異性AD發病率在過去20年有所下降，1990年隊列較2000年隊列約低24%，可能由于對心腦血管疾病風險因素的干預。本研究也支持腦白質病變對BPSD的影響，這對BPSD患者的臨床管理有實際意義，提示對血管風險因素的管理可能對AD有較大益處。這些血管性風險因素的管理包括：控制高血壓、適當體力活動、飲食結構合理、戒煙和適量飲酒、控制房顫、釋放壓力、控制糖尿病、血脂和體重等［19］。本項目局限是小樣本研究，采用MRI影像技術對腦白質病變進行粗略的定性研究，要深入闡明問題，進一步研究仍需擴大樣本量，采用基于體素的形態學測量方法對腦白質病變進行定位和定量研究，以及對于具體癥狀，如淡漠、激越、抑郁等進行評估。

綜上所述，AD患者腦白質病變嚴重程度對其精神行為癥狀有一定影響，提示在BPSD患者臨床管理中，重視對血管風險因素的干預可以帶來益處。

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