加巴噴丁聯合阿米替林及曲馬朵控制神經病理性疼痛的效果及安全性

計忠偉，劉文龍，茹 彬，李 順，蔡文君

2008年國際疼痛學會（IASP）給神經病理性疼痛（neuropathic pain，NPP） 的定義是：“由軀體感覺系統的損害或疾病導致的疼痛”［1］。有報道統計其患病率約為 3.3%～8.2%［2］。 NPP 帶來的慢性疼痛不但影響了患者的生活和工作，還使患者更易發生焦慮、抑郁等情感障礙。對于絕大多數患者來講，藥物治療是NPP最基礎及最常用的方法。加巴噴?。╣abapentin，GBP）是一種新型抗癲癇藥，其不良反應少，患者耐受性好，適用范圍更廣，是治療NPP的有效藥物。阿米替林可用于治療抑郁癥以及用于與抑郁癥狀有關的疼痛。這兩種藥物是目前多項國際指南推薦的治療NPP的一線用藥。另有研究結果表明阿片類藥物 （包括弱效阿片類藥物曲馬朵）對NPP 有效［3］，筆者所在醫院將 GBP、阿米替林、曲馬朵三種藥物聯合應用治療NPP，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2016年9月—2017年7月在筆者所在院門診及住院治療的NPP患者共計100例，其中帶狀皰疹后遺神經痛40例，頸源性頭痛37例，三叉神經痛11例，糖尿病周圍神經痛8例，放療后神經痛4例。對照組47例，試驗組53例，兩組患者一般資料無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法對照組單用GBP膠囊 （江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，規格：100 mg/粒）治療，通常起始劑量為100 mg，po，tid，以后根據患者疼痛控制情況及不良反應程度每2～4 d增加劑量300 mg/d（最大劑量1800 mg/d），療程4周。觀察組在服用GBP膠囊基礎上再給予鹽酸阿米替林片（常州四制藥有限公司，規格：25 mg/片），起始劑量 12.5 mg，睡前口服，最大劑量25 mg，po，qn；以及鹽酸曲馬朵緩釋片［萌蒂（中國）制藥有限公司，規格：100 mg/片］，起始劑量 33.3 mg，po，q12 h，密切觀察隨訪，若疼痛改善不明顯可逐漸增大藥量，最大加至100 mg，po，q12 h，療程4周。其中試驗組40例曾單用GBP膠囊 （規格：100 mg/粒）治療效果不佳，后改為三種藥物口服聯合治療。

1.3 評價指標與方法對患者疼痛評估的時間點分別在用藥前和用藥后第1周、第4周。并且在用藥后第4周對在用藥過程中發生的藥物不良反應情況進行記錄。

疼痛評估采用視覺模擬評分 （visual analogue scale，VAS）［4］，0 分：無疼痛；3 分以下：輕微的疼痛，能忍受，不影響睡眠；4～6分：疼痛影響睡眠，尚能忍受；7～10分：患者疼痛劇烈，不能忍受，影響食欲及睡眠。療效從治療前后VAS下降程度來定：VAS下降＞80%為顯著有效，20%～80%為有效，＜20%或VAS則為效果不佳，總有效率為顯效率與有效率之和。

觀察及記錄的藥物不良反應主要包括嗜睡、惡心嘔吐、頭暈、口干、共濟失調、乏力、皮疹等。

在第4周，對試驗組中40例患者在改用三種藥物聯合治療后的疼痛程度及藥物不良反應進行評估。

1.4 統計學處理采用SPSS 21.0統計軟件，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料用%表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組VAS評分比較治療前對照組和試驗組患者 VAS評分差異無統計學意義（P＞0.05）。經口服藥物治療1 W后兩組的VAS評分均較治療前下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。 在治療 4 W 時，兩組的VAS評分都比治療1 W時更低，差異有統計學意義（P＜0.05）。 與對照組比較，試驗組在治療 1 W及4 W時，VAS評分更低，差異有統計學意義 （P＜0.05）。 見表 2。

表2 兩組VAS評分比較

2.2 兩組療效比較兩組比較，試驗組治療的總有效率較對照組更高，差異有統計學意義（χ2=4.575，P＜0.05）。 見表 3。

表3 兩組患者治療效果比較

2.3 兩組不良反應比較相比于對照組，試驗組患者的不良反應發生率更低，差異有統計學意義（χ2=4.127，P＜0.05）。 見表 4。

發生率（%）對照組 47 3 1 5 2 3 29.8試驗組 53 2 0 3 1 1 13.2組別 例數 嗜睡（例）惡心嘔吐（例）頭暈（例）口干（例）其他（例）

2.4 試驗組治療前后VAS評分及不良反應發生率比較GBP膠囊、鹽酸阿米替林片聯合鹽酸曲馬朵緩釋片三種藥物聯合口服藥物治療后，VAS評分較單用 GBP 膠囊下降，差異有統計學意義（3.30±1.45 vs 5.92±1.10，P＜0.05）。不良反應發生率聯合用藥后未有增減（12.5%vs 7.5%），差異無統計學意義（χ2=0.556，P＞0.05）。

3 討論

導致神經病理性疼痛的病因繁多，包括物理、化學、代謝性因素等，其發病機制主要有外周及中樞敏化和離子通道的異常改變［5］。神經病理性疼痛的發展是一個慢性、持續性過程，病史往往較長，很多原發性疾病得到控制后仍可殘留疼痛。目前主要的治療方法有藥物治療、神經調控、微創治療（包括神經阻滯、射頻治療、神經損毀等），但一般首選藥物鎮痛治療［6］。

加巴噴丁作為治療NPP的一線藥物，是GABA的衍生物，其最主要的鎮痛機制可能為［7］：（1）作用于電壓門控 Ca2+通道：電壓依賴鈣離子通道亞型蛋白（α2δ－1）是 GBP的作用位點，結合后可調節鈣通道及神經遞質的釋放，阻斷疼痛信號的傳遞。（2）與N－甲基－D 天冬氨酸（NMDA）受體結合：NMDA 受體在引發脊髓背角神經元細胞痛覺上發揮重要作用，加巴噴丁可與NMDA受體結合從而抑制NMDA受體的活性起到鎮痛作用。GBP與其他藥合用時有較好的藥理穩定性，互不影響血藥濃度，無相加的不良反應，也未見藥物間相互作用。GBP主要的不良反應主要有眩暈、嗜睡、惡心、嘔吐、共濟失調等，但一般來說癥狀較輕，長期應用耐受良好。GBP在體內的半衰期為5～7 h，因此需3次/d給藥才能保證有較好的體內藥物濃度。但GBP即釋劑在腸道的滲透吸收易達到飽和狀態，以至藥物的生物利用度降低，單一用藥患者的滿意度及療效往往會降低［8］。

慢性疼痛的患者常伴有焦慮或抑郁的精神狀態，阿米替林作為最常用的三環抗抑郁藥（TCAs），能改善患者精神狀態，打破 “疼痛－焦慮－抑郁－疼痛”惡性循環，主要作用于疼痛傳導途徑中的下行通路，阻斷多種離子通道，抑制5－羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，目前也是神經病理性疼痛治療的一線用藥［9］。阿米替林的臨床不良反應常見的有眩暈、口干、便秘等。該組多數患者睡前口服半粒阿米替林，就可有效的改善患者抑郁狀態及睡眠質量，協同控制疼痛。

曲馬朵作為一種人工合成的弱阿片類藥物，不僅可以作用于μ阿片受體，也可以作用于去甲腎上腺素/5－羥色胺受體［10］，是治療 NPP 的二線用藥，與一線用藥聯用可起到藥物協同作用，增強鎮痛效應。曲馬朵最常見的不良反應是惡心、嘔吐，一般人群初次使用時發生概率甚至超過10%。因此在聯合用藥的情況下，一般從1/3片小劑量開始。其他不良反應有尿潴留、便秘等，發生概率比強阿片藥物低，嚴重程度也不如強阿片藥物。

神經病理性疼痛的病因及發病機制復雜，治療現狀也不盡如人意。該研究結果表明，加巴噴丁、曲馬朵與阿米替林三種藥物聯合使用能通過不同的藥理機制有效控制或緩解患者疼痛，改善患者精神狀況。在臨床診療中，慢性疼痛導致患者精神及心理的問題已逐漸得到重視。在治療過程中發現，在鎮痛的同時加用抗抑郁藥物能顯著改善患者睡眠質量及精神狀態，提高疼痛認知，增加患者治療信心。與加巴噴丁單一用藥相比，三種藥物聯合使用減少了治療中每種藥物使用的總量，藥物療效產生協同作用，不良反應發生率降低，安全性提高。特別對于老年患者，聯合用藥是一種比較有效及安全的用藥方法。對于那些在使用加巴噴丁效果不佳的患者，改用三種藥物聯合治療后同樣可有效控制疼痛，且不增加藥物副反應。但由于該研究屬于半隨機對照試驗，且病例數有限，仍需多中心、大樣本及隨機對照試驗進一步驗證。

參考文獻

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