睡眠相關性疾病的診療新進展

趙琳娜

(北京市隆福醫院呼吸內科,北京,100010)

睡眠相關低通氣疾病(Sleep Related Hypoventilation Disorders,SRHD)是主要發生在睡眠中,以肺泡通氣功能降低為病理生理改變的一系列呼吸疾病。2014年SRHD作為睡眠疾病的一種新分類正式命名并列入第3版國際睡眠疾病分類中[1]。SRHD病因復雜,涉及包括呼吸疾病和其他系統疾病在內的多種疾病。SRHD最初僅發生在睡眠中,可以是低通氣疾病的早期階段,逐漸發展為日間低通氣疾病,甚至慢性呼吸衰竭。日間低通氣疾病均存在睡眠低通氣,以快動眼睡眠期CO2潴留出現最早,程度最為嚴重。在上呼吸道感染和(或)手術麻醉等情況下,SRHD可迅速加重并進展為急性呼吸衰竭,甚至導致患者昏迷進而危及生命。從這個角度來看,SRHD臨床工作的開展儀式呼吸衰竭診治的前移,可以盡早發現、及時治療,避免疾病的進展及多種并發癥的發生。

根據新的國際睡眠疾病分類,SRHD包括6個臨床類型[1-2]:肥胖低通氣綜合征、先天性中樞肺泡低通氣綜合征、遲發型中樞低通氣伴下丘腦功能障礙、特發性中樞肺泡低通氣、藥物或毒物性睡眠低通氣及疾病相關的睡眠低通氣。其中我們比較熟知的是肥胖低通氣綜合征,而先天性中樞肺泡低通氣綜合征、遲發型中樞低通氣伴下丘腦功能障礙、特發性中樞肺泡低通氣的患者多在兒童期間即已出現癥狀,多就診于兒科,但亦有成人發病者。藥物或毒物性睡眠低通氣提示我們在診斷低通氣疾病時應考慮藥物或毒物的影響,此類疾病近年的發病率有所上升。與呼吸疾病臨床關系最為密切的還屬疾病相關性睡眠低通氣,這樣疾病與呼吸和全身多種疾病相關聯,如慢性組塞性肺疾病(慢阻肺),重疊綜合征(慢阻肺合并阻塞性睡眠呼吸暫停),神經肌肉疾病及胸廓畸形等。以下簡要介紹以下常見的SRHD疾病的臨床表現及診療方法。

1 肥胖低通氣綜合征(Obesity Hypowentilation Syndrome,OHS)

1.1 定義 OHS是病態肥胖的嚴重并發癥之一。OHS定義為肥胖(體重指數≥30 kg/m2)和清醒時的CO2潴留(Pa CO2>45 mmHg,1 mmHg=0.133 kPa),并且排除其他疾病引起的高碳酸血癥,如嚴重的阻塞性氣道疾病、間質性疾病、胸壁疾病、甲狀腺功能減低、神經肌肉疾病和先天性中樞性肺泡低通氣綜合征等。約有90%的OHS患者同時存在阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(Obstructive Sleep Apnea,OSA)。

1.2 臨床表現 OHS常常伴有OSA的典型表現,如乏力、嗜睡打鼾、夜間窒息和晨起頭痛,但OHS不同于單純的OSA,常常有著更嚴重的白天低氧血癥和更高的Pa CO2,更高比例的夜間氧飽和度低于90%,常伴有中到重度的呼吸困難、下肢水腫、肺動脈高壓和肺源性心臟病的發病率增高導致生命質量明顯下降,社會經濟負擔增加,醫療費用增加,有著更嚴重的致病率和病死率[3]。

1.3 發病機制 肥胖患者引起低通氣的機制仍然不清。現有研究顯示,主要是3個因素的參與,包括肥胖、中樞呼吸驅動力減弱和睡眠呼吸疾病。1)肥胖導致呼吸系統的過度負荷:OHS患者比單純的肥胖患者有著更小的肺容積、功能殘氣量、補呼氣量。而呼吸功增加更加明顯、吸氣肌力下降,進一步損害了呼吸系統對肥胖的代償機制。另外,隨著體重指數(Body Mass Index,BMI)升高,Pa CO2的水平也會升高,說明了肥胖在低通氣中的作用。一篇新的研究提出,OHS的發病機制可能與肥胖產生CO2過多有關,更進一步闡明肥胖在OHS發病機制中的作用[4]。但肥胖并不是低通氣的唯一決定因素,因為只有<1/3的病態肥胖患者會產生高碳酸血癥。2)參中樞呼吸驅動力減弱:與正常碳酸水平的肥胖患者比較,OHS患者對高碳酸血癥呼吸中樞反應減弱,潮氣量增加不足,而出現通氣反應減弱。肥胖、遺傳傾向、睡眠呼吸疾病和瘦素抵抗往往認為是引起高碳酸血癥反應減弱的機制。3)睡眠呼吸疾病:OHS患者存在3種類型的睡眠呼吸疾病:阻塞性呼吸暫停和低通氣、由于上氣道阻力增加所致的阻塞性低通氣、中樞性低通氣。在阻塞性呼吸事件期間,分鐘通氣量增加,單純OSA患者在睡眠期間,分鐘通氣量不會降低。但如果低通氣同時存在,不足以消除累積的CO2,則會產生急性高碳酸血癥。急性高碳酸血癥會引起血清中碳酸氫根的代償性增加,后者將會減弱呼吸中樞對CO2的通氣反應。高碳酸血癥將會觸發代謝代償,最終導致慢性高碳酸血癥[5]。

1.4 早期診斷與治療

1.4.1 診斷 診斷OHS需要明確是否有患者清醒時的Pa CO2,但是睡眠實驗室和門診并不常規行動脈血氣分析,而由于早期的OHS的癥狀往往與單純OSA相似,臨床醫生往往忽視了OHS,所以OHS的診斷常常被忽略或者延誤。只有1/3的OHS患者因為急性或者慢性呼吸衰竭而被最終確診。Carrillo等[6]分析了由于OHS而出現急性高碳酸呼吸衰竭的173例患者,雖然65%的患者是既往由于相似的原因入住ICU,但是只有9%的患者長期應用無創通氣治療,這個結果表明了認識OHS以及在肥胖的患者中篩查高碳酸血癥的重要性,特別是在社區或者肥胖門診。有學者提出應該把OHS的診斷標準擴大,包括計算的動脈血氣中血漿HCO3->27 mmol/L和(或)計算的堿剩余>2 mmol/L。根據這些指標可以早期發現OHS患者,應用這個閾值來診斷OHS的敏感性是90%,而特異性是50%,陰性預測值97%,可早期發現OHS的可疑患者[7-8]。此外,如果睡眠監測中發現持續的低氧血癥,平均血氧偏低,不能應用呼吸暫停和低通氣解釋,需要考慮到OHS的可能。臨床上可結合血清HCO3-的水平、夜間最低血氧飽和度及STOP-BANG評分來預測OHS[9-10]。近年來,越來越多的學者開始重視OHS。在第3版的國際睡眠疾病分類中,OHS已作為一種獨立的疾病放在疾病分類中。

1.4.2 治療 OHS的治療目標主要包括糾正睡眠和清醒狀態下的低通氣,改善生命質量,避免并發癥。所有的患者都應該通過氣道正壓治療和減重來達到這個目標。無論是否合并OSA,無創氣道正壓治療都應該作為OHS的首選治療和初始治療方式,且不能因為已經開始減重而推遲。無創氣道正壓治療的模式主要包括CPAP和BPAP。BPAP可以減少呼吸功,增加分鐘通氣量,在中樞性呼吸暫停時間期間提供通氣(如果有備用頻率),提高肺泡通氣量,減少夜間Pa CO2,恢復呼吸中樞對CO2的敏感度,降低白天Pa CO2,從而改善OHS患者的臨床癥狀,如晨起頭痛、白天嗜睡和水腫,改善生命質量,減少對住院的需求。BPAP比CPAP有著更多的優越性,人機不配合及產生的無效通氣是BPAP潛在的問題,所以進行滴定時.臨床醫生必須格外警惕。

此外,該模式會出現更多的中樞性和混合呼吸事件和相關的氧飽和度下降情況,常需要應用BPAP(S/T)模式,研究顯示,后備呼吸頻率低的那些患者有著更好的睡眠質量[11]。平均容量保證壓力支持(Average Volume-Assured Pressure Support,AVAPS)是近年來逐漸在OHS患者中應用的NPPV的一種混合模式。這種模式中,除了常規設置IPAP和EPAP,通常需要設置7～10 mL/kg理想體重來達到一定的潮氣量。一項隨機對照研究顯示,與CPAP比較,AVPAPS改善呼吸功能和夜間睡眠情況更加顯著[12]。與BPAP比較,早期的研究顯示,AVAPS和BPAP都可以改善睡眠質量和生命質量,而AVAPS可以對通氣有更大的改善,但是,AVAPS可能影響睡眠質量和睡眠結構,導致主觀睡眠質量低于BPAP[13]。

因此,AVAPS可能是BPAP的替代治療方式,特別是當需要快速緩解高碳酸血癥來預防OHS的失代償。減重在OHS中的作用是非常重要的。減重可以改善整體健康狀況,改善肺泡通氣,改善夜間氧飽和度,減緩呼吸事件發生的頻率,糾正肺動脈高壓,改善左室功能和肺功能。所有的OHS的患者都應該以改善生活方式來減重。由于單獨進行生活方式調整往往不夠充分,而藥物治療的有效性和安全性欠缺,越來越多的醫生開始關注以外科方式來進行減重。減重手術可以導致熱量攝入減少,或者可引起營養素的吸收不良,從而達到減重的目的。近年來,以外科手術進行減肥越來越受到關注。當BMI≥35 kg/m2伴有OHS,或者希望最終脫離NPPV治療或不能耐受夜間NPPV治療時,需要考慮行外科減肥手術來減重[14-15]。此外,其他關于OHS的治療,包括氧療、藥物和氣管切開手術的作用有限。

2 藥物性睡眠低通氣(Sleep Related Hypoventilation Due to a Medication or Substance)

2.1 定義 藥物性睡眠低通氣定義為藥物或物質引起的睡眠期肺泡通氣不足,導致高碳酸血癥,但應除外神經肌肉疾病、肺實質病變等基礎疾病。

2.3 發病機制 藥物性睡眠低通氣的發生于通氣反應性下降、呼吸中樞抑制以及上氣道肌肉張力減弱有關[16-17]。主要涉及的受體機制包括:1)神經調節的受體機制:以阿片類藥物為例,其通過與阿片受體結合發揮作用,后者是一類重要的G蛋白偶聯手提(GPCRs),包括δ受體、μ受體、κ受體與痛敏肽/孤啡肽受體。阿片類藥物主要通過μ受體、κ受體導致呼吸抑制[16,18]。2)化學調節的受體機制:阿片受體廣泛分布于整個中樞及外周神經系統,阿片類藥物除了引起潮氣量下降、每分鐘通氣量減少以外,主要影響患者的呼吸頻頻率。呼吸頻率減慢,呼氣性延長伴隨吸氣延遲,使Pa CO2增高,Pa O2下降,但嚴重程度往往被低估。睡眠狀態下,呼吸運動的行為調節消失,主要依靠化學調節,而阿片類及鎮靜催眠藥物可損害呼吸驅動,降低對高CO2及第O2的化學敏感性。阿片類藥物降低對高CO2的通氣反應性由μ受體機制介導。除上述藥物外,麻醉劑、酒精、巴比妥類等藥物均可引起睡眠肺泡低通氣。

2.4 診斷 需滿足以下標準:睡眠期存在低通氣(睡眠期間CO2分壓與清醒仰臥位比較升高超過10 mmHg,且絕對值>50 mmHg以上并持續>10 min);已知某種藥物或其他物質的使用致呼吸系統和(或)呼吸驅動受到抑制是造成睡眠相關低通氣的主要原因;肺實質或氣道改變、肺血管病變、胸壁疾病,神經肌肉疾病、肥胖低通氣綜合征或先天性中樞性肺泡低通氣綜合征不是造成低通氣的主要原因。可同時合并OSA或CSA,但其不是造成低通氣的主要原因[16,19]。通過觀察動脈血氧飽和度曲線的周期性變化可與之相鑒別,藥物性低通氣的低氧持續時間一般比OSA或CSA長。

2.5 治療 首先應停用影響呼吸調控、神經傳遞或肌肉功能的藥物或減量,重度藥物依賴者應在專業機構的嚴格監督下進行治療。重度藥物依賴者,或者停用藥物后仍無法解決睡眠低通氣者,可選用無創正壓通氣輔助治療。單純氧療可能誘發或加重睡眠低通氣,應謹慎使用。若病情仍持續或危重者,可經氣管插管或氣管切開行機械通氣,同時糾正電解質紊亂、酸堿失衡等對癥支持治療關于拮抗藥物,最近有研究結果顯示安帕金(ampakines)能拮抗阿片類藥物所致呼吸抑制作用[17]。另有文獻報道米諾環素具有潛在的增強阿片類藥物止痛作用并削弱其呼吸抑制作用的功能。關于逆轉阿片類藥物致呼吸抑制的作用尚需進一步研究證實。

3 疾病相關性睡眠低通氣

3.1 定義 以基礎病伴有睡眠時低通氣為臨床特征的疾病,包括不同原因導致的阻塞性通氣功能障礙、限制性通氣功能障礙、神經肌肉疾病導致的通氣不良等。

3.2 臨床特點評估 眾所周知,睡眠本身可以引起低通氣,由于程度輕微,一般不引起相應的臨床表現,但若伴有慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)等基礎疾病,夜間低通氣會加重,導致CO2潴留,引起相應的臨床表現。由于潛在疾病的多樣性和病理生理學改變的不同,患者臨床表現差異大,目前尚無特異性臨床表現可以確診或預測睡眠相關的低通氣,因此,進行詳細的臨床評估(包括詳細詢問既往睡眠情況晨起癥狀、有無白日乏力、活動后氣短等、仔細的體格檢查)非常重要。除原發病的表現外,患者首先在夜間睡眠中出現氣短,常被忽視,典型的臨床表現是運動耐力下降和呼吸困難,也可出現睡眠質量下降、白日嗜睡、晨起頭痛,一項針對慢阻肺合并高碳酸血癥患者的研究表明,氧療合并經鼻壓力支持通氣較單純氧療更好地改善睡眠,提示夜間低通氣比單純睡眠低氧更影響睡眠。慢阻肺患者出現高碳酸血癥可降低心肌和膈肌收縮性,增加肺動脈壓,促進心律失常的發生,縮短生存時間,提示預后不佳。

3.3 診斷與預測探討 目前,疾病相關性睡眠低通氣的診斷需要滿足以下3項:1)出現睡眠相關性低通氣,即成人睡眠期PaCO2>55 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)并持續超過10 min,或Pa O2(與覺醒時平臥位比較)上升幅度>10 mmHg且達到50 mmHg以上、持續超過10 min;2)低通氣與其他全身性疾病存在明確因果關系;3)排除其他低通氣疾病。除了基礎疾病之外,疾病相關性睡眠低通氣診斷目前主要依靠多導睡眠監測(Polysomnography,PSG)和CO2監測,在PSG時通過動脈導管監測Pa CO2是診斷金標準。

由于臨床表現的非特異性和多樣性,使得如何辨別疾病相關性睡眠低通氣的高危因素來預測疾病成為臨床探討的焦點。以慢阻肺為例,Montes等研究了33例重度慢阻肺患者,發現FEV,<0.5 L提示出現高碳酸血癥,也有學者發現,如果慢阻肺患者的肺功能檢查表明存在呼吸負荷增加和呼吸肌力下降,則提示出現了低通氣[20]。O′Donoghue等[21]對54例伴高碳酸血癥的穩定期慢阻肺患者進行了調查,這些患者均除外了睡眠呼吸暫停和肥胖,發現其中43%存在睡眠相關低通氣,體重指數、基線Pa CO2水平、REM期時間是睡眠相關低通氣程度的強預測因子。肺功能指標在神經肌肉疾病相關的睡眠低通氣中也有預測作用。Ragette等發現吸氣肺活量(IVC)與CO2的清除和呼吸肌功能密切相關,如果睡眠呼吸紊亂開始時IVC<60%,那么當IVC<40%時就提示出現持續低通氣,若IVC<25%則表明患者白日、夜間均出現Ⅱ型呼吸衰竭。由于低通氣常與長期低氧有關,還有學者觀察了血氧變化對低通氣的影響,發現當夜間Sa O2<90%且持續超過5 min、最低Sa O2≤85%時,一般提示存在高碳酸血癥,應進行進一步檢查。也有學者認為即使患者覺醒時Pa CO2正常,若晨起時HCO3-升高也提示存在睡眠低通氣。目前,由于在睡眠中監測CO2尚未普及,所以這些疾病相關性睡眠低通氣的預測數據有限,尚缺乏大樣本的研究。

3.4 治療進展及爭論 疾病相關性睡眠低通氣的治療包括基礎疾病治療和改善睡眠低通氣,后者可通過吸氧、輔助通氣、呼吸肌訓練等方法進行,其中無創正壓通氣由于簡單、有效、易耐受已逐漸被廣泛應用。慢阻肺患者的無創通氣治療目前探討較多,2014年有2項高質量、多中心、大樣本的前瞻性隨機對照研究結果發表,但二者得出的結論卻相反,鑒于此,2015年GOLD指南對家庭無創正壓通氣在重度穩定期慢阻肺患者中的應用沒有給出正面或負面的推薦意見,但進一步分析發現,高碳酸血癥是影響療效的重要因素[22-23]。目前,夜間間斷無創正壓通氣被推薦用于伴高碳酸血癥的穩定期慢阻肺患者,但其療效也存在爭議。無創正壓通氣可能更適用于存在低通氣的重度穩定期慢阻肺患者,患者的基礎Pa CO2水平越高可能越受益[24]。在無創正壓通氣的應用中,近年提出了高強度無創正壓通氣的概念,以高吸氣壓力、高后備呼吸頻率和最大程度降低患者Pa CO2為主要特點,高強度無創正壓通氣可改善伴高碳酸血癥的穩定期慢阻肺患者的氣體交換和病死率,但需注意監測患者的耐受性。容量保證壓力支持模式結合了壓力支持和容量目標的優點,近期一項研究表明,與高強度無創正壓通氣比較,iVAPS可以更好地改善這些患者的低通氣和睡眠質量。

吸氧可改善缺氧狀態,但是無法改善神經肌肉疾病伴發的睡眠低通氣,而且單獨吸氧反而可能加重高碳酸血癥對于這些患者,初始治療呼吸機應選具有備用頻率的BiPAP或適合治療低通氣疾病的其他呼吸機,如具有目標潮氣量模式的呼吸機。通常,神經肌肉疾病患者可以設置較長的吸氣時間,使緩慢上升至目標壓力(通常400～600 ms)[25]。2010年AASM指南建議,對神經肌肉疾病伴發低通氣患者進行無創通氣時,應進行人工滴定,以選擇無創通氣的適合設置、尋找夜間通氣最佳的壓力水平等。最新的系統研究表明,機械通氣治療(包括無創和有創)可以延長神經肌肉疾病(特別是在運動神經元疾病)的生存時間和減少住院時間。總之,由于原發疾病的存在和早期臨床表現的隱匿性,疾病相關的睡眠低通氣疾病易被忽視,需要我們在臨床實踐中不斷認識和完善,提高這類疾病的臨床診治水平,改善患者的生存和生命質量。

4 總結

推進SRHD疾病的診治工作,需要每一位呼吸科醫生熟知無創通氣呼吸機機型和通氣模式的選擇,嚴格掌握不同呼吸機的適應證和禁忌證,規范有效地指導患者治療。因為SRHD疾病的主要治療手段是無創機械通氣,但在機器類型、通氣模式選擇和壓力設定等方面與典型的阻塞性睡眠呼吸暫停有所區別。并非所有的肺泡低通氣患者均合并上氣道阻塞,在壓力滴定時不能以鼾聲或呼吸暫停的消失為依據,需要參考持續監測CO2指標。對中重度CO2潴留患者,不能只考慮持續氣道正壓通氣(CPAP)或Auto-CPAP,雙水平呼吸機可能作為首選。此類患者多存在中樞性呼吸障礙,該模式是不少患者的必備通氣模式。單純氧療可能進一步加重CO2潴留,必需給予氧療時應與無創通氣同時進行,避免加重高碳酸血癥。專門針對肺泡低通氣設計的能夠保證目標潮氣量的無創呼吸機已經得到美國食品藥品監督管理局批準并應用于臨床[26],無創通氣技術的進步將會確實的保證患者療效。

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