轉基因技術在生物制藥上的應用與發(fā)展

董佳鑫　楊梅

【摘要】 隨著轉基因技術研究的深入，基因組信息的公開，轉基因技術在生物制藥中的應用越來越廣泛。我國的基因工程藥物產業(yè)現已經初具規(guī)模，但仍存在著自主知識產權的產品較少等問題。因此提高自主開發(fā)能力、進行產業(yè)升級是當前我國基因工程藥物產業(yè)科學發(fā)展必經之路。

【關鍵詞】 轉基因； 基因工程藥物； 科學發(fā)展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.9.091 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2018）09-0178-04

轉基因技術（transgene technology）就是運用科學手段將從某種生物中人工分離和修飾過的基因，導入另一種生物中，引起生物體性狀可遺傳的改變，從而產生特定的具有優(yōu)良遺傳特性的物質。自1953年DNA雙螺旋結構提出以來，特別是近十幾年來，隨著重組DNA技術的飛速發(fā)展，轉基因技術異軍突起，迅速滲透到工業(yè)、農業(yè)、醫(yī)療、環(huán)保等諸多領域，也給工農業(yè)生產和國民經濟的發(fā)展帶來了巨大的沖擊和深遠的影響。

基因工程在現代藥物研發(fā)中的應用越來越廣泛，其與酶工程、細胞工程構成了現代生物制藥的三大基石。利用基因工程技術將目標基因引入宿主細胞，通過純化宿主細胞的過表達產物得到的藥物，即為基因工程藥物。

1 基因工程藥物的發(fā)展歷史

自從1982年世界上第一個基因工程藥物——重組人胰島素，經美國FDA批準上市以來[1]，基因工程藥物飛速發(fā)展。這主要是得益于現代醫(yī)學以及分子生物學、分子遺傳學等生物學的突破。尤其是近20年以來，各大藥企紛紛砸重金布局生物醫(yī)藥，使得基因工程藥物不斷問世[2]。

我國基因工程藥物的研究起步于1980年，于1989年第一個擁有自主知識產權的基因工程藥物——干擾素a-1b批準上市。雖然我國的基因工程藥物研究起步較晚，但隨著國家政策的積極引導、市場的巨大需求及研發(fā)能力的增加，現在已取得了突破性進展[3]。尤其在近年來在腫瘤界大火的單克隆抗體及免疫治療等領域，我國的許多藥企已然處于世界前列，獲得了各界肯定[4]。

2 基因工程藥物的應用

基因工程藥物因其療效好、副作用小、應用范圍廣泛，而成為大家爭相投資研究開發(fā)的熱點，近年來大量的基因工程藥品連續(xù)問世，年產值達數十億美元[5] 。美國FDA目前已批準116種基因工程新藥上市，目前處于Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗、涉及200余種疾病的基因工程新藥還有300多種[2，6，7]。這些基因工程藥物大多數利用轉基因技術將天然活性蛋白的編碼基因插入微生物或者哺乳動物細胞進行生產，而少數的插入到植物細胞生產。根據受體細胞類型的不同，基因工程藥物分為微生物基因工程藥物，動物基因工程藥物和植物基因工程藥物[8]。下面以具體的實例來看基因工程藥物在微生物、動物、植物中的具體應用。

2.1 微生物基因工程藥物的應用

胰島素是一種蛋白類激素，是由動物胰腺的胰島β細胞分泌。胰島素作為機體內唯一降低血糖的激素，自1921年被發(fā)現并用于治療糖尿病以來，為糖尿病的治療翻開了嶄新的一頁。胰島素的發(fā)現對于糖尿病的治療是劃時代的，數以萬計的糖尿病患者的生命因此得到挽救。

1921年，加拿大科學家Banting和Best首次從狗的胰腺中發(fā)現胰島素。動物胰島素最早于1922年應用于糖尿病的臨床治療[9]。然而，動物胰島素并不是萬能的，比如獲取效率低下（一個胰島素患者一年需要數十至上百頭動物的胰島提取物）、不能真正模擬人體生理性胰島素（容易反復發(fā)生高血糖和低血糖，出現胰島素抵抗）、容易發(fā)生過敏反應（由于與人最接近的豬胰島素與人胰島素存在1～4個不同的氨基酸，注射后易發(fā)生注射部位皮下脂肪萎縮或增生等過敏反應）。因此，20世紀90年代末，科學家通過對胰島素的結構分析，研制出更適合人體生理需要的新型的胰島素——胰島素類似物。1982年，第一個利用微生物基因工程技術生產的重組人胰島素獲批[9]，1996年，第一個胰島素類似物——賴脯胰島素（優(yōu)泌樂）獲批上市。自此，基于轉基因技術的重組人胰島素因其療效好、成本低，逐漸取代源于動物的胰島素，為糖尿病患者提供了更多的選擇，成為普通老百姓、甚至是窮人也用得起的藥物。

我國于1965年在世界上首次人工合成了具有全部生物活力的結晶牛胰島素，于1998年成功研制出第一支具有自主知識產權的基因重組人胰島素制劑“甘舒霖”[10]。

2.2 動物基因工程藥物的應用

于2006年批準上市的Atryn，是全球第一個通過動物乳腺生物反應器生產的動物基因工程藥物。Atryn的活性成分為重組人抗凝血酶Ⅲ，具有抑制血液中凝血酶活性的作用，用于預防遺傳性抗凝血酶缺陷患者圍生期手術時血栓栓塞事件。

Atryn通過山羊乳腺生物反應器生產的原理，是將人的抗凝血酶Ⅲ基因置于乳腺特異性調節(jié)序列之下，并使重組DNA在山羊的乳腺中表達，通過回收山羊的乳汁獲得具有人抗凝血酶Ⅲ生物活性蛋白并被用作制藥等[11]。

2.3 植物基因工程藥物的應用

首個獲批的基于植物細胞表達系統的藥物——Elelyso，采用基因工程改造的胡蘿卜細胞生產。于2012年獲批的Elelyso，主要成分是葡糖腦苷脂酶，是一種酶替代療法，用于治療1型戈謝病[12]。

但相對于胡蘿卜等其他轉基因植物，目前研究最多、技術最為成熟的轉基因植物其實是煙葉。這主要是由于煙葉容易感染煙草花葉病毒，需要的目標基因可以插入到煙草花葉病毒載體中，從而使得目標基因在煙葉中表達生產生物藥。但是利用轉基因煙葉生產生物藥這一點被大眾所熟知，很大程度上卻得益于臭名昭著的埃博拉病毒。2014年埃博拉病毒大爆發(fā)時，美國加州的Mapp Biopharmaceutical公司卻在這場危機中大放異彩，該公司的試驗性新藥Zmapp治好了在非洲利比亞感染了埃博拉病毒的兩位美國人。這個尚未獲批上市的新藥Zmapp的有效活性物質就是埃博拉病毒的中和性抗體，是通過轉基因煙葉生產的植物基因工程藥物[13]。

3 基因工程藥物的發(fā)展現狀

我國基因工程藥物起步于20世紀70年代初，相對于世界發(fā)達國家來說，我國基因工程藥物起步較晚[14]。但經過多年的不懈努力，我國基因工程藥物研究取得了突破性進展，成為21世紀最為活躍的產業(yè)板塊。尤其是近年來隨著國家對于基因工程藥物的大力支持，特別是“十二五”規(guī)劃期間，通過“推動我國生物產業(yè)規(guī)?！?，我國在基因工程藥物這一領域發(fā)展迅速，在生物技術、人才、資金等方面已經逐步縮小了與先進國家的差距[15]。通過多年的發(fā)展和市場競爭，我國的基因工程藥物產業(yè)已逐步形成了比較完善的上下游產業(yè)鏈和產業(yè)集群，大幅度提升了生物制藥領域生產效率。據相關部門估計，未來我國基因工程藥物領域發(fā)展前景十分廣闊，年增長率將不低于25%，年生產總產值將超過20億元人民幣[16]。與此同時，我們也應清醒地認識到，我國目前的基因工程藥物產業(yè)仍然存在著許多問題，如基因工程藥物模仿多于創(chuàng)新，約40%的銷售額來自仿制藥[17]，等等?？梢哉f，目前我國的基因工程藥物產業(yè)，機遇與挑戰(zhàn)并存。

3.1 基因工程藥物的發(fā)展機遇

3.1.1 宏觀政策支持 宏觀政策方面，《國民經濟和社會發(fā)展第十二個五年規(guī)劃綱要》確立將生物醫(yī)藥產業(yè)作為新型產業(yè)，提出將其作為“國民經濟增長的強大推動力”，進一步“推動我國生物醫(yī)藥產業(yè)規(guī)模” [18]?！八{皮書”“863”等的出臺也表明我國足夠重視基因工程制藥產業(yè)，并且已經逐漸打開了生物醫(yī)學的大門。國家層面對基因工程制藥產業(yè)的政策支持，加大了國家的科技投入、資金投入，簡化審批手續(xù)，推動投資主體多元化，為各類市場主體參與投資創(chuàng)造寬松環(huán)境等方面。

3.1.2 人才及基因信息的大力發(fā)展 人才方面：由于生物技術的高新技術的特點，我國非常重視這項技術的人才培養(yǎng)，目前我國加大了生物技術人才的培養(yǎng)及引進力度，特別是高新生物制藥人才，使得物制藥人才的規(guī)模與數量不斷壯大?；蛐畔⒎矫妫弘S著人類基因組圖譜繪制完成，人類基因序列通過基因數據庫向公眾完全開放，在人類基因信息面前，人人平等，我國的基因工程藥物有望以此為新的起點，充分發(fā)揮我國遺傳資源優(yōu)勢，從寶貴的人類基因信息中尋找藥物靶點，開發(fā)新藥，與國外制藥業(yè)展開競爭，以人類功能基因組研究為重點，開發(fā)出具有自主知識產權的藥物，是發(fā)展我國生物技術醫(yī)藥產業(yè)的一條主要途徑[19]。同時，做好生物仿制藥也是我國生物制藥行業(yè)的一大發(fā)展方向。目前許多百姓急需、市場空間大的跨國公司生物技術藥品專利即將到期[20]，是我們做好仿制的好機會。我們要抓好機會，縮短開發(fā)時間，降低研發(fā)及生產成本。

3.1.3 市場充足、需求巨大 我國人口眾多，隨著經濟發(fā)展，居民收入水平的提高，人們對于健康水平、生活質量越加關注，對于生命健康領域的生物技術產品，尤其是醫(yī)藥，有著巨大的需求。由于我國經濟發(fā)展的空間還很大，人們對藥、保健品、生命養(yǎng)護等基因技術產品也會有更大的需求。

3.2 基因工程藥物的發(fā)展問題

自1989年第一個擁有自主知識產權的重組干擾素a-1b上市以來，我國的基因工程藥物產業(yè)發(fā)展迅速，已經形成北京、上海、江蘇、浙江為中心的產業(yè)集群，并形成了比較完善的上下游產業(yè)鏈。目前，經過20年的技術積累及跨國公司對基因工程藥物市場的培育，我國基因工程藥物產業(yè)也進入了發(fā)展快車道。技術人才方面，隨著國家政策的引導，特別是中組部“千人計劃”的實施，全球范圍內大量的生物技術領域的“海歸”回國創(chuàng)業(yè)，也催動著我國基因工程藥物產業(yè)的快速發(fā)展。藥物價格方面，我國的仿制基因工程藥物價格，約為進口藥物的三分之一左右[21]。價格上的優(yōu)勢可以快速打開國內市場，惠及廣大患者。

但與技術先進的西方國家相比，我們需要清醒地認識到，我們仍然存在很大的差距，其主要包括的問題是：企業(yè)數量多但規(guī)模普遍較小、缺少自主創(chuàng)新能力、人才儲備較弱及缺少完善的管理機制?；蚬こ趟幬锂a業(yè)由于其自身的特點（高投入、高風險、高回報），屬于資金及技術密集型行業(yè)，因此國內的大部分企業(yè)更傾向于購買專利來進行生產，缺乏具有自主知識產權的產品占領國際市場的能力較弱。

4 我國基因工程藥物產業(yè)的發(fā)展趨勢

歐美是新藥研發(fā)的領頭羊，在藥物的研發(fā)、生產、審批等方面都走在世界的前列。我國也要立足當前基因工程藥物產業(yè)發(fā)展存在的問題，積極進行行業(yè)的升級及優(yōu)化，促進基因工程藥物產業(yè)朝著更加理想的方向發(fā)展和進步。

4.1 產研一體化發(fā)展

產業(yè)化路徑不明朗，造成的研發(fā)浪費，是目前制約基因工程制藥技術向生產實踐轉化的關鍵因素。如我國自1985年“乳腺生物反應器”提出以來，國家積極支持這方面的研究工作，屬于較早開展動物基因工程藥物的國家之一。但實際的情況卻并不容樂觀，到目前為止，國內11家相關單位的研究工作還基本尚處于基礎研發(fā)階段，更別說成品藥物上市。究其原因，與我國產業(yè)化路徑不明朗，企業(yè)、高校及政府合作不通暢有關。引導我國生物制藥產業(yè)朝著產研一體化方向發(fā)展，需要做到：（1）政府層面，加快有關基因工程藥物的審批、準入機制，明確市場前景，吸引社會資本進入；（2）實現高校與生物制藥企業(yè)之間的有效合作，不斷優(yōu)化產能效率，形成可產業(yè)化的構建流程。

4.2 產業(yè)升級化發(fā)展

一味購買專利生產，只會讓我們淪為世界工廠，而產業(yè)升級化發(fā)展，是我國基因工程藥物產業(yè)健康持續(xù)發(fā)展的必然趨勢。具體來說要做好以下兩個方面：其一，立足技術創(chuàng)新，我們要充分利用基因組信息，從寶貴的人類基因信息中尋找藥物靶點，利用高效的轉基因技術進行藥物開發(fā)，以此形成更加全新高效的生物制藥開發(fā)體系，對此國家出臺了大量的優(yōu)惠政策，保障生物制藥企業(yè)順利進行產業(yè)優(yōu)化升級，提升企業(yè)研發(fā)素質和能力；其二，做好專利戰(zhàn)略，企業(yè)要有長遠發(fā)展的戰(zhàn)略性專利策略，通過對專利的制度、技術、情報信息進行分析，找準公司的定位，把握公司的核心競爭力，打好專利戰(zhàn)，以便在國際生物制藥市場上占據一席之地。

隨著轉基因技術研究的深入，轉基因技術在制藥業(yè)中的發(fā)展前景越來越廣闊，而且人類基因組計劃的完成，更有利于幫助我們確定疾病發(fā)生和發(fā)展的重要靶標以及尋找更多的有效治療藥物。所有這些，都有助于基因工程藥物的開發(fā)及臨床應用，為腫瘤、心血管、和代謝性疾病等患者帶來康復的希望。同時，我們也要加強我國的基因工程藥物產業(yè)升級，走全面、協調、可持續(xù)發(fā)展的道路，促進我國醫(yī)藥領域的快速發(fā)展，為人類的健康提供更加堅實的保障。

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（收稿日期：2018-03-05）