國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)注射用佐妥昔單抗上市

2024年12月31日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)注射用佐妥昔單抗（Zolbetuximab）上市。目前，佐妥昔單抗主要用于聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物和鉑類藥物治療CLDN18.2陽性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處腺癌患者。

佐妥昔單抗是一種嵌合IgG1單克隆抗體的靶向藥，靶點(diǎn)是“claudin18剪接變體2（CLDN18.2）”，它的上市為相關(guān)患者提供了新的治療選擇。

一、食管胃結(jié)合部腺癌及關(guān)注人群

胃癌是全球第5大高發(fā)惡性腫瘤。既往研究表明，社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平較低的人群往往具有較高的胃癌發(fā)病率和死亡率。隨著冰箱的普及、人們居住環(huán)境和飲食條件的改善，近幾十年全球胃癌發(fā)病率呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，但食管胃結(jié)合部腺癌的發(fā)病率和死亡率仍舊居高不下。

食管胃結(jié)合部（Esophagogastric Junction， EGJ）腺癌也被稱為賁門癌。顧名思義，EGJ腺癌按照部位命名，是一種原發(fā)于賁門（食管與胃交界處）上下5 cm范圍內(nèi)的惡性腫瘤。EGJ區(qū)域具有開放－閉合功能，既能阻止胃食管壓力梯度推動(dòng)胃內(nèi)容物反流進(jìn)入食管，又能對(duì)胃內(nèi)空氣排出（噯氣）和嘔吐進(jìn)行調(diào)控。

2018年的一項(xiàng)全球胃癌和食管癌登記數(shù)據(jù)分析顯示，東亞地區(qū)新發(fā)EGJ腺癌在全球占比高達(dá)67.1%，較2012年有顯著增加的趨勢(shì)。近二十年來，EGJ腺癌發(fā)病率在我國(guó)亦呈現(xiàn)升高趨勢(shì)，與西方變化趨勢(shì)相似，其中早期患者的占比仍然低于20%。我國(guó)作為胃癌高發(fā)國(guó)家，有60%～70%的患者在疾病晚期才得以診斷，治療手段相對(duì)有限且通常預(yù)后不佳，所以晚期胃癌患者的5年平均生存率僅為9.1%。因此，尋找新的治療靶點(diǎn)或許成為改善胃癌患者預(yù)后的關(guān)鍵。

二、食管胃結(jié)合部腺癌的藥物治療

由于腫瘤存在不同的分子亞型、免疫靶點(diǎn)及基因表型等高度異質(zhì)性因素，胃癌及EGJ腺癌患者的預(yù)后改善十分有限，目前臨床上通常以放、化療及手術(shù)治療為主。治療食管胃結(jié)合部腫瘤的藥物分為3類：第一種是最基本的化療藥物；第二種是靶向藥物；第三種是免疫治療藥物，也就是現(xiàn)在非常“火”的PD-1。

1.化療藥物

化療是藥物治療的基礎(chǔ)方案，化療方案又分為靜脈和口服兩種給藥方式。臨床比較常用的化療方案有：FLOT方案、SOX方案、XELOX方案、FOLFOX方案。

2.靶向藥物

目前，靶向治療僅在某些特定人群或在二線治療中表現(xiàn)出較大的治療潛力。約40%的胃癌及EGJ腺癌患者存在基因突變：具有編碼受體酪氨酸激酶（RTK）蛋白的基因擴(kuò)增。靶向治療大多數(shù)是針對(duì)HER2、VEGF、EGFR、MET和FGFR2等異常分子靶點(diǎn)的治療藥物。

（1）靶向HER2：曲妥珠單抗、帕妥珠單抗是臨床中具有明確療效的抗HER2藥物，臨床多推薦帕妥珠單抗與曲妥珠單抗和化療藥物聯(lián)合用于晚期HER2陽性的腫瘤患者。新型的抗體藥物偶聯(lián)物有德曲妥珠單抗等。

（2）靶向VEGF：VEGF在胃及EGJ腺癌中高表達(dá)，通過增強(qiáng)血管生成細(xì)胞因子分泌，可以加速腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。所以，靶向VEGF的藥物能抑制腫瘤生長(zhǎng)，如雷莫西尤單抗。

（3）靶向EGFR：EGFR在5%～10%的胃及EGJ腺癌患者中擴(kuò)增。但是，臨床基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)顯示，2011年至2020年僅有5%的EGFR擴(kuò)增EGJ腺癌患者接受了靶向EGFR治療。

（4）靶向MET和靶向FGFR2的藥物臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，結(jié)果值得期待。

此外，30%～40%的胃癌及EGJ腺癌患者存在CLDN18.2的表達(dá)，這使得CLDN18.2成為一個(gè)極具潛力的新型治療靶點(diǎn)。CLDN18.2作為一種高特異性的細(xì)胞表面分子，在正常胃黏膜上皮細(xì)胞中表達(dá)，但在胃癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，其表達(dá)水平異常升高。除了佐妥昔單抗之外，另一種針對(duì)CLDN18.2的特異性嵌合抗原受體T細(xì)胞療法也被證實(shí)對(duì)胃癌患者有效，但仍在試驗(yàn)研究中。

3.免疫治療藥物

目前，免疫治療已成為研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域。例如，納武利尤單抗和帕博利珠單抗等藥物與不同的化療藥物聯(lián)用，在PD-L1陽性患者中顯示出明確的療效，因此在臨床應(yīng)用中多推薦聯(lián)合使用。此外，腫瘤疫苗（如多肽疫苗、病毒疫苗等）的有效性和安全性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

需要注意的是，不同患者之間或同一患者體內(nèi)的癌細(xì)胞特征存在差異，因此在治療胃癌及EGJ腺癌時(shí)，不能采取“一刀切”的方法，而應(yīng)根據(jù)患者的具體情況制訂個(gè)體化的治療方案。

三、注射用佐妥昔單抗的臨床療效及安全性

佐妥昔單抗與表達(dá)CLDN18.2的腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合，通過激活依賴抗體的細(xì)胞毒性（ADCC）和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性（CDC），誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。

佐妥昔單抗的獲批基于兩個(gè)全球多中心、III期臨床研究：SPOTLIGHT研究和GLOW研究。這兩項(xiàng)研究的匯總分析顯示，佐妥昔單抗聯(lián)合化療相較于安慰劑聯(lián)合化療，顯著延長(zhǎng)了HER2陰性、CLDN18.2陽性晚期胃癌患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），同時(shí)未觀察到新的安全性信號(hào)。

SPOTLIGHT和GLOW兩項(xiàng)臨床研究分別入組了36位和145位中國(guó)大陸地區(qū)的患者。SPOTLIGHT研究對(duì)比佐妥昔單抗聯(lián)合mFOLFOX6（奧沙利鉑、亞葉酸和改良的5-氟尿嘧啶聯(lián)合化療方案）與安慰劑聯(lián)合mFOLFOX6的療效，結(jié)果顯示佐妥昔單抗聯(lián)合組中位PFS（10.61個(gè)月）和OS（18.23個(gè)月）均長(zhǎng)于對(duì)照組（8.67個(gè)月、15.54個(gè)月）。GLOW研究對(duì)比佐妥昔單抗聯(lián)合CAPOX（卡培他濱和奧沙利鉑聯(lián)合化療方案）與安慰劑聯(lián)合CAPOX的療效，佐妥昔單抗聯(lián)合組中位PFS（8.21個(gè)月）和OS（14.39個(gè)月）也優(yōu)于對(duì)照組（6.80個(gè)月、12.16個(gè)月）。研究結(jié)果表明，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，符合條件的胃和胃食管交界處癌患者使用佐妥昔單抗治療在PFS和OS方面都有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的改善，且佐妥昔單抗治療組與對(duì)照組治療中出現(xiàn)的不良事件發(fā)生率相似，最常見的不良事件為惡心、嘔吐和食欲減退。

繼在日本、歐洲和美國(guó)獲批上市之后，注射用佐妥昔單抗此次在中國(guó)獲批上市標(biāo)志著其將為中國(guó)癌癥患者帶來新的治療期待。