二甲雙胍對初診2型糖尿病患者代謝指標影響的研究進展

鹿繼璇 詹曉蓉

[摘要] 二甲雙胍降糖已有將近60年的歷史，多個糖尿病研究學會認為二甲雙胍能夠作為臨床上2型糖尿病治療的一線用藥。因此，在給予生活方式管理的基礎上，應用二甲雙胍單藥治療是多數初診2型糖尿病患者治療的首選方案。近年來，二甲雙胍除降糖以外的其他作用越來越被重視，已有很多研究證明二甲雙胍對血壓、血脂代謝及體重等指標也存在調控作用。本文在給予規范的生活方式（飲食和運動）的干預下，將二甲雙胍對初診2型糖尿病患者的相關代謝指標的影響作一綜述。

[關鍵詞] 二甲雙胍；代謝指標；初診；2型糖尿病

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）03（b）-0032-04

Research progress of Metformin on metabolic markers in newly diagnosed type 2 diabetic patients

LU Jixuan ZHAN Xiaorong

Department of Endocrinology， the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University， Heilongjiang Province， Harbin 150001， China

[Abstract] Metformin has been used as a hypoglycemic agent for nearly 60 years. A number of Diabetes Research Institute believes that Metformin can be used as first-line drugs in clinical treatment of type 2 diabetes. Therefore， based on the given lifestyle management， Metformin monotherapy is the most preferred regimen in the treatment of newly diagnosed type 2 diabetes patients. In recent years， Metformin has been paid more and more attention in addition to its hypoglycemic effects. Many studies have shown that Metformin also plays a regulatory role in blood pressure， lipids metabolism， body weight and so on. This article reviews the effects of Metformin on related metabolic parameters in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus under the influence of standardized lifestyle（diet and exercise）.

[Key words] Metformin； Metabolic markers； Preliminary diagnosis； Type 2 diabetes mellitus

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種合并多種代謝障礙的代謝性疾病。初診2型糖尿病的患者若合并血壓異常、血脂代謝紊亂等危險因素，會加速疾病進展。因此，目前治療2型糖尿病的主要目標已由單純的降糖治療，漸漸轉向以控制血糖為核心，對血壓、血脂和其他代謝指標全面控制，從而防治心腦血管等各種并發癥。作為當前治療2型糖尿病的一線用藥，與大多數現代藥物不同，二甲雙胍是來源于草藥中的天然產物，并不是針對特定的途徑或疾病機制而設計的[1]。有研究統計，全世界已有超過一億人在服用。然而，盡管它已經在臨床上使用了近60年，其分子作用機制仍備受爭議，對于其是否會影響2型糖尿病患者的相關代謝指標也存在質疑。因此，基于對疾病早期全面調控的重要性，現就二甲雙胍單藥應用治療初診2型糖尿病對其相關代謝指標的影響進行綜述，以期為臨床醫師在臨床上對初診2型糖尿病患者應用二甲雙胍提供參考。

1 對血糖的影響

1.1 降糖機制

1.1.1 肝選擇性的作用 二甲雙胍的調控作用主要是減少肝臟葡萄糖的輸出，其次是在外周組織（肌肉組織、脂肪組織）增加攝取率。二甲雙胍能抑制糖異生，從而減少空腹肝臟葡萄糖[2-3]。在各種可能的機制中有包括胰島素受體及其底物的磷酸化作用，在糖異生途徑中關鍵酶（如：磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶，果糖-1，6-二磷酸酶，葡萄糖-6-磷酸酶）的抑制作用和丙酮酸激酶的活化作用[4-5]。也有假設認為，可能是由于細胞膜去極化，肝臟內糖異生的底物（乳酸、丙氨酸）攝取減少。研究還發現，二甲雙胍抑制線粒體的呼吸作用減少了進行糖異生所需要的能源供應[6-8]。

1.1.2 肌肉的作用 二甲雙胍可以增強外周（主要在肌肉組織中）胰島素介導的葡萄糖的攝取。應用二甲雙胍治療能夠恢復參與胞內胰島素信號級聯反應的酶系統的活性，提高肌肉對胰島素的攝取，增加胰島素受體的活性，同時增加葡萄糖轉運體-4的移動和運輸活動，改善二甲雙胍對外周葡萄糖利用率[9]。正如預期的那樣，增加葡萄糖的攝取是通過細胞膜上葡萄糖轉運的增加來實現的，盡管二甲雙胍明確的細胞作用仍有待闡明。

1.1.3 AMPK激活劑 近年來，二甲雙胍被發現能夠刺激腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine 5-monophosphate-activated protein kinase，AMPK），AMPK抑制肝臟葡萄糖的產生，刺激肌肉組織的葡萄糖攝取，并且抑制脂肪合成，使它成為二甲雙胍作用的理想介質[10-12]。然而報道表明，AMPK可以通過格列酮類激活，也可以通過二甲雙胍激活，提高了AMPK的激活，可能是胰島素增敏的非特異性結果。

1.2 降糖優勢

對于2型糖尿病患者來說，二甲雙胍與其他藥物相比，具有更高的“性價比”。首先，作為單藥治療時，二甲雙胍與磺脲類藥物等相比，低血糖的風險顯著降低；其次，在單藥治療效果不佳時，作為基礎用藥，二甲雙胍可以與其他降糖藥物聯合使用，如磺脲類口服降糖藥物、胰島素以及近些年來應用較廣泛的人胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide1，GLP-1）等。因此，在臨床工作中，若無明顯用藥禁忌，對初診2型糖尿病患者降糖治療可首選二甲雙胍。

2 對血壓的影響

2.1 初診2型糖尿病患者引起血壓異常的機制

初診2型糖尿病患者多數合并有高胰島素血癥。高胰島素血癥可能通過幾個病理生理機制升高血壓，包括胰島素介導的腎鈉重吸收增加，中樞交感神經系統的激活和血管平滑肌細胞增殖[13-14]，從而增加血管系統的血容量和血管阻力，導致高血壓。另一方面，胰島素具有直接的血管舒張特性，這可能會抵消其升壓作用，胰島素的擴血管作用與其調控作用有關，隨著程度的胰島素抵抗，降低血管擴張能力。

2.2 二甲雙胍對初診2型糖尿病患者血壓調節的機制

在動物實驗中，Majithiya等[15]對糖尿病合并高血壓大鼠研究表明：二甲雙胍不僅能夠修復血管內皮功能，而且能夠降低血壓。另外，在一些基礎研究中發現二甲雙胍可能通過以下途徑進行降壓[16-18]，包括抑制α受體，介導交感神經末梢釋放去甲腎上腺素和削弱血管平滑肌細胞對鈣離子的應答。英國前瞻性糖尿病研究證明，與傳統的飲食療法相比，二甲雙胍治療能顯著降低心血管疾病發生的風險[19]。但是在實際臨床應用中，二甲雙胍本身是否具有降壓作用依舊存在爭議。

3 對血脂的影響

3.1 初診2型糖尿病患者的脂代謝異常特點

2型糖尿病患者突出表現的血脂譜特點主要為：膽固醇（total cholesterol，TC）升高，三酰甘油（triglyceride，TG）升高，高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）降低，低密度脂蛋白膽固醇（low-den？鄄sity lipoprotein cholesterol，LDL-C）升高或正常[20]。近年來，對載脂蛋白的關注逐漸提高。已有報道指出與LDL-C和HDL-C相比，血漿載脂蛋白B（apoli？鄄poprotein B，ApoB）和載脂蛋白AI（apolipoprotein AI，ApoAI）作為動脈粥樣硬化（atherosclorosis，AS）的危險指標更有意義，而ApoAI和ApoB則可以作為糖尿病合并冠心病（coronary artery heart disease，CHD）及AS的危險警示因子[21-22]。本研究通過臨床對初診2型糖尿病患者的觀察，發現初診患者已存在明顯的脂代謝紊亂，并且類似于上述糖尿病血脂譜[23]。

3.2 二甲雙胍調節初診2型糖尿病患者脂代謝異常的機制

2型糖尿病患者的機體對胰島素的敏感性降低，尤其包括肥胖、胰島素抵抗以及高胰島素血癥者，極有可能引起血脂代謝紊亂[24]。有研究顯示，腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是脂肪組織中主要表達的一種細胞因子，可刺激脂肪慢性分解。二甲雙胍不僅能抑制高葡萄糖濃度誘導的基礎脂肪分解，而且能抑制誘導的TNF-α或異丙腎上腺素的脂肪分解反應，使得循環中游離脂肪酸（free fatty acid，FFA）降低，從而減輕胰島素抵抗[25-26]。

然而，通過對文獻的檢索閱讀可以發現，二甲雙胍對血壓及脂代謝的調節多在動物實驗中進行論證分析，而對于這種多可能性的、復雜的調節機制，仍需要大量的臨床實驗和研究來證實。

4 對體重的影響

身體質量指數（body mass index，BMI）對于2型糖尿病來說是一項十分重要的風險因素。例如：每公斤體重的增長將增加近5%患糖尿病的風險。為大家所熟知，二甲雙胍已經在許多研究證實對2型糖尿病患者有減輕體重的效果，鑒于此，甚至有些非2型糖尿病的肥胖人群也將二甲雙胍作為一種減重藥物[27-28]。并且在與其他藥物聯合使用時，能一定程度抵消某些藥物的增重作用，尤其與胰島素聯合使用時，還能夠相對減少胰島素的使用量，從而降低低血糖風險，更好的控制糖化血紅蛋白等指標。但是，在一些英國前瞻性糖尿病研究和糖尿病預防計劃研究中，認為二甲雙胍治療2型糖尿病與最初的適當的體重減輕相關，隨著時間的推移，這種減重效果會消失[29]。

5 對其他代謝指標的影響

除上述指標外，大量研究表明，二甲雙胍還能夠對2型糖尿病患者其他的代謝指標，如：肝功能、腎功能、纖溶系統等進行調節，從而對相關代謝性疾病進行治療。而這些指標在初診患者表現有或僅有輕度異常，往往是被臨床醫師及患者本人所忽視，從而會導致更多并發癥的發生發展。二甲雙胍還能保護纖溶凝血的平衡機制，顯著改善多毛，抗腫瘤（如：乳腺癌、肺癌、腸癌、膀胱癌等），抗衰老，治療多囊卵巢綜合征，人類免疫缺陷病毒等疾病相關的某些代謝異常[30-32]。

6 小結與展望

綜上所述，各種研究表明，對初診2型糖尿病患者越早進行降糖、降壓、降脂等多重危險因素的干預，越是能夠顯著降低心血管事件和死亡風險。因此，在給予規范生活方式（飲食和運動）的干預下，二甲雙胍對初診2型糖尿病患者相關代謝指標的干預是十分必要的。同時，與其他藥物（如磺脲類、噻唑烷二酮類藥物等）相比，二甲雙胍是一種安全、經濟、有效的治療2型糖尿病的主要口服藥物，除了它的降糖作用以外，其他方面的臨床價值也不斷的在被發掘，并已經有了一定的成效，但還是需要更多、更全面的臨床實驗研究來證實。

[參考文獻]

[1] Rena G，Hardie DG，Pearson ER. The mechanisms of action of metformin [J]. Diabetologia，2017，60（9）：1577-1585.

[2] Wang YW，He SJ，Feng X，et al. Metformin：a review of its potential indications [J]. Drug Des Devel Ther，2017，11：2421-2429.

[3] Singh N，Madhu M，Vanamail P，et al. Efficacy of metformin in improving glycaemic control & perinatal outcome in ges？鄄tational diabetes mellitus：A non-randomized study [J]. Indian J Med Res，2017，145（5）：623-628.

[4] Luizon MR，Eckalbar WL，Wang Y，et al. Genomic Characterization of Metformin Hepatic Response [J]. PLoS Genet，2016，12（11）：e1006449.

[5] An H，He L. Current understanding of metformin effect on the control of hyperglycemia in diabetes [J]. J Endocrinol，2016，228（3）：R97.

[6] Zheng J，Woo S L，Hu X，et al. Metformin and metabolic diseases：a focus on hepatic aspects [J]. Front Med，2015， 9（2）：173-186.

[7] Hannah R. Bridges，Andrew J.Y. Jones，Michael N. Pollak，et al. Effects of metformin and other biguanides on oxidative phosphorylation in mitochondria [J]. Biochem J，2014， 462（Pt 3）：475-487.

[8] Kinaan M，Ding H，Triggle CR. Metformin：An Old Drug for the Treatment of Diabetes but a New Drug for the Protection of the Endothelium [J]. Med Princ Pract，2015，24（5）：401-415.

[9] Madiraju AK，Erion DM，Rahimi Y，et al. Metformin suppresses gluconeogenesis by inhibiting mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase [J]. Nature，2014，510（7506）：542-546.

[10] Ross FA，Mackintosh C，Hardie DG. AMP-activated protein kinase：a cellular energy sensor that comes in twelve flavours [J]. FEBS J，2016，283（16）：2987-3001.

[11] Zhang CS，Li M，Ma T，et al. Metformin Activates AMPK through the Lysosomal Pathway [J]. Cell Metab，2016，24（4）：521-522.

[12] Pavlidou T，Rosina M，Fuoco C，et al. Regulation of myoblast differentiation by metabolic perturbations induced by metformin [J]. PLoS One，2017，12（8）：e0182475.

[13] Nostell KEA，Lind？覽se SS，Br？觟jer JT. Blood pressure in Warmblood horses before and during a euglycemic-hyperinsulinemic clamp [J]. Acta Vet Scand，2016，58（1）：65.

[14] Patel JP，Lee EH，Mena CI，et al. Effects of metformin on endothelial health and erectile dysfunction [J]. Transl Androl Urol，2017，6（3）：556-565.

[15] Majithiya JB，Balaraman R. Metformin reduces blood pres？鄄sure and restores endothelial function in aorta of streptozotocin-induced diabetic rats [J]. Life Sci，2006，78（22）：2615-2624.

[16] Petersen JS，Andersen D，Muntzel MS，et al. Intracerebr-oventricular metformin attenuates salt-induced hypertension in spontaneously hypertensive rats [J]. Am J Hypertens，2001，14（11 Pt 1）：1116-1122.

[17] Lee JM，Peuler JD. A possible indirect sympathomimetic action of metformin in the arterial vessel wall of spontanously hypertensive rats [J]. Life Sci，2001，69（9）：1085-1092.

[18] Thomopoulos C，Katsimagklis G，Makris T. Metformin and blood pressure lowering：a questioned association [J]. J Hypertens. 2017，35（1）：27-28.

[19] Valencia WM，Palacio A，Tamariz L，et al. Metformin and ageing：improving ageing outcomes beyond glycaemic control [J]. Diabetologia，2017，60（9）：1630-1638.

[20] Zahra K，Abdolkarim M，Anvarsadat K，et al. The Role of Metformin Response in Lipid Metabolism in Patients with Recent-Onset Type 2 Diabetes：HbA1c Level as a Criterion for Designating Patients as Responders or Nonresponders to Metformin [J]. PloS One，2016，11（3）：e0151543.

[21] Patel VI，Patel KP，Makadia MG，et al. Levels of Apoli？鄄poprotein A1，B100 and Lipoprotein （a）in Controlled and Uncontrolled Diabetic Patients and in Non-Diabetic Healthy People [J]. J Clin Diagn Res，2017，11（2）：BC01-BC05.

[22] Tani S，Yagi T，Atsumi W，et al. Relation between low-density lipoprotein cholesterol/apolipoprotein B ratio and triglyceride-rich lipoproteins in patients with coronary artery disease and type 2 diabetes mellitus：a cross-sectional study [J]. Cardiovasc Diabetol，2017，16（1）：123.

[23] Zheng S，Zhou H，Han T，et al. Clinical characteristics and beta cell function in Chinese patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus with different levels of serum triglyceride [J]. BMC Endocr Disord，2015，15（1）：21.

[24] Tomkin GH，Owens D. Diabetes and dyslipidemia：characterizing lipoprotein metabolism [J]. Diabetes Metab Syndr Obes，2017，10：333-343.

[25] Ye W，Ramos E H，Wong B C，et al. Beneficial Effects of Metformin and/or Salicylate on Palmitate- or TNF-αInduced Neuroinflammatory Marker and Neuropeptide Gene Regulation in Immortalized NPY/AgRP Neurons [J]. PloS One，2016，11（11）：e0166973.

[26] Li W，Yang X，Tao Z，et al. TNF stimulates endothelial pal？鄄mitic acid transcytosis and promotes insulin resistance [J]. Scientific Rep，2017，7：44659.

[27] Seifarth C，Schehler B，Schneider HJ. Effectiveness of met？鄄formin on weight loss in non-diabetic individuals with obesity [J]. Exp Clin Endocrinol Diabetes，2013，121（1）：27-31.

[28] Malin SK，Nightingale J，Choi SE，et al. Metformin modifies the exercise training effects on risk factors for cardiovascular disease in impaired glucose tolerant adults [J]. Obesity，2013，21（1）：93-100.

[29] Hundal RS，Inzucchi SE. Metformin：new understandings，new uses [J]. Drugs，2003，63（18）：1879-1894.

[30] Troncone M，Cargnelli SM，Villani LA，et al. Targeting met？鄄abolism and AMP-activated kinase with metformin to sensitize non-small cell lung cancer（NSCLC）to cytotoxic therapy：translational biology and rationale for current clinical trials [J]. Oncotarget，2017，8（34）：57733-57754.

[31] Elarabey AA. New insight for metformin against bladder can？鄄cer [J].Genes Environ，2017，39（1）：13.

[32] Esmaeilzadeh S，Gholinezhadchari M，Ghadimi R. The Effect of Metformin Treatment on the Serum Levels of Homocysteine，Folic Acid，and Vitamin B12 in Patients with Polycystic Ovary Syndrome [J]. J Hum Reprod Sci，2017， 10（2）：95-101.

（收稿日期：2017-11-16 本文編輯：劉學梅）