鹽酸法舒地爾聯合馬來酸桂哌齊特治療動脈瘤性蛛網膜下腔出血術后腦血管痙攣的效果

羅孝全 唐輝 李承科 陳兵 邵川

[摘要] 目的 評價馬鹽酸法舒地爾注射液聯合來酸桂哌齊特注射液治療動脈瘤性蛛網膜下腔出血術后腦血管痙攣的效果，為臨床治療提供依據。 方法 選取南充市中心醫院神經外科2016年1月～2017年3月共收治的動脈瘤性蛛網膜下腔出血術后發生腦血管痙攣患者72例，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組各36例。對照組給予鹽酸法舒地爾注射液治療，觀察組給予鹽酸法舒地爾注射液聯合馬來酸桂哌齊特注射液治療，比較兩組治療前后白細胞介素6（IL-6）水平、CT評分、格拉斯哥預后（GOS）評分、臨床療效、不良反應情況。 結果 兩組IL-6水平在治療后均明顯降低，觀察組下降更明顯，差異有統計學意義（P < 0.01）；對照組與觀察組的CT評分與GOS評分均呈負相關（r=-0.635、0.741，P < 0.05）；總有效率上觀察組（91.67%）高于對照組（72.22%），差異有統計學意義（P < 0.05）；兩組不良反應發生率相當，差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 鹽酸法舒地爾聯合馬來酸桂哌齊特能有效防治動脈瘤性蛛網膜下腔出血術后腦血管痙攣，抑制炎癥因子，不良反應少，安全性好。

[關鍵詞] 腦血管痙攣；動脈瘤性蛛網膜下腔出血；馬來酸桂哌齊特；鹽酸法舒地爾

[中圖分類號] R743.35 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）03（b）-0076-04

Effect of Fasudil Hydrochloride combined with Cinepazide Maleate in the treatment of cerebral vasospasm after aneurismal subarachnoid hemorrhage

LUO Xiaoquan TANG Hui LI Chengke CHEN Bing SHAO Chuan

Department of Neurosurgery， Nanchong Central Hospital， Sichuan Province， Nanchong 637000， China

[Abstract] Objective To evaluate the effect of Fasudil Hydrochloride combined with Cinepazide Maleate in the treatment of cerebral vasospasm（CVS） after aneurismal subarachnoid hemorrhage（aSAH）， and to provide evidences for clinical treatment. Methods Seventy-two patients with CVS after aSAH were selected in the Nanchong Central Hospital from January 2016 to March 2017， and divided into control group and observation group by random number table method， with 36 cases in each group. The control group was treated with Fasudil Hydrochloride， and the observation group was treated with Cinepazide Maleate combined with Fasudil Hydrochloride， the levels of IL-6 before and after treatment， CT score， GOS Score， clinical efficacy， adverse events were compared between two groups. Results The levels of IL-6 were decreased significantly after treatment in two groups， and the observation group was significantly lower than the control group， with statistical significance （P < 0.01）. The CT score was negatively correlated with GOS score in the control group and observation group（r=-0.635， -0.741， P < 0.05）. The total effective rate of observation group（91.67%） was higher than that of control group （72.22%）， with statistical significance （P < 0.05）. The incidence of adverse events was similar between two groups， with no statistical significance （P > 0.05）. Conclusion Fasudil Hydrochloride combined with Cinepazide Maleate has significant therapeutic efficacy on CVS after aSAH， and can effectively inhibit inflammatory factors and reduce adverse events with good safety.

[Key words] Cerebral vasospasm； Aneurysmal subarachnoid hemorrhage； Cinepazide Maleate； Fasudil Hydrochloride

自發性蛛網膜下腔出血（spontaneous subarachnoid hemorrhage，SAH）的主要病因為顱內動脈瘤破裂出血，可引起患者劇烈頭痛、惡心嘔吐、意識障礙、肢體癱瘓等一系列臨床表現。SAH患者常發生腦血管痙攣（cerebral vasospasm，CVS）、腦積水、腦梗死等并發癥，導致患者預后極差，甚至危及患者生命安全。CVS是諸多并發癥中最常見、最嚴重的并發癥，常導致高致殘、致死率。因此，如何有效防治SAH后CVS一直是臨床醫生的重點研究方向，臨床上研究顯示尼莫地平注射液、尼卡地平注射液、鹽酸法舒地爾注射液、馬來酸桂哌齊特注射液對于改善CVS有一定效果，但均存在不同程度不良反應，尤其對重癥CVS療效不理想。目前臨床關于尼莫地平及尼卡地平注射液的研究報告已較多，而關于鹽酸法舒地爾注射液及馬來酸桂哌齊特注射液在防治CVS的效果的研究相對較少，本研究評價鹽酸法舒地爾聯合馬來酸桂哌齊特注射液治療動脈瘤性蛛網膜下腔出血（aSAH）術后CVS的臨床效果，為臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料

2016年1月-2017年3月南充市中心醫院（以下簡稱“我院”）神經外科共收治aSAH并行手術治療患者196例。其術后發生CVS72例（36.73%），選取該部分患者為研究對象，其中，男37例，女35例，平均年齡（54.58±9.34）歲。按隨機數字表法將72例患者分為觀察組和對照組各36例。兩組患者性別、年齡、入院時Hunt-Hess分級、診斷CVS時CT評分等一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），見表1。本研究經我院醫學倫理委員會批準，患者或其家屬簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標準

納入標準：①自發起病，48 h內就診者；②頭顱CT掃描證實SAH，經CT顱內血管成像（CTA）或全腦數字減影血管造影（DSA）確診顱內動脈瘤。

排除標準：①創傷性蛛網膜下腔出血者；②陳舊性腦梗死者；③重癥肌無力等其他疾病引起肌力、肌張力改變者；④入院時病情瀕危，Hunt-Hess分級Ⅴ級無手術指征者；⑤血壓低于90/60 mmHg者（1 mmHg=0.133 kPa）；⑥伴有嚴重心、肺、腎等臟器衰竭者。

1.3 治療方法

患者入院后積極完善術前相關檢查、檢驗，均發病后72 h內行開顱動脈瘤頸夾閉術或經股動脈血管內介入栓塞術處理責任動脈瘤，對照組術后給予重癥監護、吸氧、降低顱內壓、補液等常規治療，并同時予以鹽酸法舒地爾注射液（四川美大康佳樂藥業有限公司；批準文號：國藥準字H20123424；規格：2 mL∶30 mg）30 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL，ivgtt，q8h預防CVS。觀察組在對照組基礎上給予馬來酸桂哌齊特注射液（北京四環制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20020125；規格：2 mL∶80 mg）320 mg加入0.9%氯化鈉注射液500 mL，ivgtt，qd治療。兩組患者藥物使用周期均為14 d，CVS診斷于術后2～7 d。

1.4 觀察指標

（1）比較兩組患者治療前后白細胞介素6（IL-6）變化差異。（2）分析診斷CVS時的CT評分與術后1個月格拉斯哥預后量表（GOS）評分的相關性。CT評分標準[1]：①CT掃描示無明顯腦梗死，記1分；②CT掃描示腦梗死直徑小于1 cm，記2分；③CT掃描示腦梗死直徑大于1cm，但局限于一支血管分布皮質區域，記3分；④CT掃描示腦梗死達到或超過2個皮質區域，但局限于單側半球，記4分；⑤CT掃描示腦梗死廣泛累計雙側半球，記5分。GOS評分內容：①5分，恢復良好，恢復正常生活，盡管有輕度缺陷；②4分，輕度殘疾，生活能自理，可獨立生活，能在保護下工作；③3分，重度殘疾，清醒、殘疾，日常生活需他人照料；④2分，植物生存，長期昏迷，呈去皮質或去腦強直狀態，僅有最小反應（如隨著睡眠-清醒周期，眼睛能睜開）；⑤1分，死亡。（3）分析兩組患者的臨床療效及不良反應發生情況。臨床療效評價標準[2-3]：①顯效：CT掃描無顱內新發腦梗死灶，臨床癥狀、體征消失，生活自理；②有效：CT掃描無顱內新發腦梗死灶，臨床癥狀、體征顯著改善，生活基本自理；③無效：CT發現顱內新梗死灶，臨床癥狀、體征無改善或惡化。顯效+有效=總有效。不良反應統計各組死亡及顱內再出血例數。

1.5 統計學方法

采用SPSS 13.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，相關性分析采用Spearman相關分析，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后IL-6變化

兩組患者治療前IL-6差異無統計學意義（P > 0.05）；治療后觀察組IL-6水平明顯低于對照組，差異有高度統計學意義（P < 0.01）；兩組IL-6治療后較治療前均下降，差異有高度統計學意義（P < 0.01）。見表2。

2.2 CT評分與GOS評分相關性

所有患者術前CT掃描均未發現腦梗死，術后對照組13例患者CT掃描發現腦梗死，觀察組11例發現腦梗死，腦梗死發生率差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組患者在GOS評分差異無統計學意義（P > 0.05）。Spearman相關性分析結果顯示：對照組及觀察組患者的CT評分與GOS評分均呈負相關（r = -0.635、 -0.741，P < 0.001），即CT評分越高，GOS評分越低。見表3。

2.3 兩組患者臨床療效比較

觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表4。

2.4不良反應

對照組死亡2例（5.56%），觀察組死亡1例（2.78%），兩組均未發現顱內再出血。兩組死亡率差異無統計學意義（P > 0.05）。

3 討論

SAH約占腦卒中3%～15%[4-5]，其主要病因為顱內動脈瘤破裂出血。近年來研究顯示動脈瘤的主要形成機制是慢性血液流變學應力導致的血管退行性損傷，尤其對顱底大血管分叉部位血管壁的損害更為明顯。一些高危因素，如高血壓、吸煙、酗酒、動脈硬化等可誘發動脈瘤破裂出血形成SAH，可引起一系列嚴重臨床癥狀、體征及并發癥。其中CVS最為重要，多發生SAH后3～14 d，常導致缺血、缺氧性腦損害而使病情進行性惡化。目前，aSAH后CVS的發生機制尚未完全闡明，主要認為是腦損傷、鈣離子內流、血管機械性刺激等多種綜合因素所致，是致殘致死的高危因素。各種蛋白激酶，如肌球蛋白輕鏈激酶，蛋白激酶C和Rho激酶在CVS發生發展的信號轉導途徑中起著重要作用[5-6]。

以往臨床上常首選鈣離子通道拮抗劑尼莫地平注射液預防及治療CVS，其安全性較好且能降低繼發腦缺血風險[7-8]，但在治療嚴重CVS患者療效仍然不甚理想。尼卡地平為二氫吡啶類鈣通道拮抗劑的代表藥物，可選擇性抑制鈣離子進入到平滑肌細胞內，也常用于CVS的治療，降低病死率[9]，但該藥有增加顱內出血、增高顱內壓、低血壓等風險，使得其臨床應用受到一定程度限制。

近幾年，國內外研究顯示作為細胞內鈣離子拮抗劑的鹽酸法舒地爾注射液在防治CVS方面療效顯著，甚至優于尼莫地平[10-11]。鹽酸法舒地爾注射液是一種新型的Rho激酶抑制，抑制平滑肌肌球蛋白輕鏈磷酸化[12]，選擇性地增加腦和冠脈血流量和血流速度，使血管擴張，改善腦組織微循環，可有效預防及緩解CVS，其優點在于對血壓影響較小。同時，鹽酸法舒地爾注射液可有效抑制炎癥因子，本研究顯示兩組患者IL-6在治療后均顯著下降，且觀察組IL-6降低水平顯著低于對照組。目前，鹽酸法舒地爾注射液治療aSAH術后CVS已廣泛應用于臨床，Nakamura 等[1，5，13-14]研究顯示經動脈給予鹽酸法舒地爾注射液能取得良好療效，選擇性經顱內大腦前動脈、大腦中動脈、頸內動脈顱內段給藥可有效的縮短大腦血液循環時間，對于治療癥狀性CVS效果更好。但有誘發癲癇可能，需預防性抗癲癇用藥，且動脈給藥屬于有創操作，具有一定風險意外可能，可考慮術中應用，但作為CVS常規治療存在一定困難，靜脈給藥相對安全且實施可行性高。

馬來酸桂哌齊特注射液是一種新型哌嗪類鈣離子通道拮抗藥，能阻止Ca2+跨膜進入血管平滑肌細胞內，抑制環磷酸腺苷（cAMP）磷酸二酯酶，增強腺苷和環磷酸腺苷的作用，擴張相應部位的血管，增加血流量，改善腦代謝；該藥還能抑制血小板聚集，抑制炎性因子，改善微循環，保護神經元。王傳明等[15-19]研究也指出，馬來酸桂哌齊特注射液能顯著改善CVS患者大腦中動脈血流動力學，且未發現顱內再出血等不良反應，提示馬來酸桂哌齊特注射液在應用于治療CVS的治療中安全性相對較好。

aSAH的預后取決于多種因素，諸如入院時病情危重情況、手術意外、SAH本身所致腦積水、腦梗死等并發癥，均可直接影響aSAH患者預后。對照組中有2例患者因血管痙攣導致大面積腦梗死，顱內壓顯著升高而再次行去顱骨骨瓣減壓術，最終預后差，均死亡。觀察組中1例患者出現大面積腦梗死，患者家屬拒絕再次手術，未行去顱骨骨瓣減壓術，最終因顱腦高壓致腦疝而死亡。本研究顯示，兩組患者在GOS評分、不良反應發生率方面差異無統計學意義，但本研究只分析了術后1個月GOS評分分情況，遠期GOS評分關系有待進一步統計分析。本研究顯示CT評分與GOS評分存在負相關關系，即CT評分越高，GOS評分越低，因此，治療過程中積極通過CT評分評估患者預后情況，及時調整治療方案，防治腦梗死，改善患者預后。

綜上所述，CVS是SAH最常見、最麻煩的并發癥，高致殘、致死率[20]，常常給患者帶來巨大的精神、經濟壓力，需臨床醫生重視。鹽酸法舒地爾注射液和馬來酸桂哌齊特注射液均能有效抑制IL-6等炎癥因子，擴張血管，增加大腦血流量，緩解CVS，提高總體治療有效率。兩藥聯合應用，能起到相互協同作用，尤其對于嚴重CVS患者，效果更明顯。但本研究樣本量偏小，需進一步多中心、大樣本、臨床隨機對照試驗證實其有效性及安全性。

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（收稿日期：2017-11-20 本文編輯：任 念）