腫瘤體積對Ⅰ期非小細胞肺癌術后患者預后預測價值的研究

魏振強 謝昊均 蘇曉東

[摘要] 目的 探討腫瘤體積預測Ⅰ期非小細胞肺癌根治術后患者預后的價值。 方法 回顧性分析2007年1月～2010年12月收入中山大學腫瘤防治中心并接受根治性手術、術后病理為Ⅰ期非小細胞肺癌患者203例，比較腫瘤體積<8.35 cm3和腫瘤體積≥8.35 cm3兩組患者的總生存率和無病生存期，并納入COX多因素分析。 結果 兩組在性別、吸煙、病理類型、病理分期、分化程度、支氣管壁侵犯方面比較，差異有統計學意義（P < 0.05）。在多因素分析中，腫瘤體積是Ⅰ期非小細胞肺癌預后一個獨立的預測因子（HR=2.972，95%CI：1.566～5.637，P < 0.01）。生存分析結果顯示腫瘤體積<8.35 cm3患者5年總生存率為88.5%，腫瘤體積≥8.35cm3患者5年OS為74.0%（P < 0.01）。腫瘤體積<8.35 cm3預示更長的無病生存期（P < 0.01）。 結論 腫瘤體積是Ⅰ期非小細胞肺癌OS和PFS的獨立預測因素，術前CT測定腫瘤體積有助于評估患者的預后。

[關鍵詞] 腫瘤體積；Ⅰ期非小細胞肺癌；預后

[中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）03（b）-0104-05

Study on prognostic predictive value of tumor volume in patients with stage Ⅰ non-small cell lung cancer

WEI Zhenqiang XIE Haojun SU Xiaodong

Department of Thoracic Surgery， Sun Yat-Sen University Cancer Center， Guangdong Province， Guangzhou 510060， China

[Abstract] Objective To investigate the value of tumor volume in predicting the prognosis of patients with stage I non-small cell lung cancer （NSCLC） after radical surgery. Methods Two hundred and Three patients with radical surgery and postoperative pathology was stage Ⅰ NSCLC from January 2007 to December 2010 in Sun Yat-sen University Cancer Center was retrospectively reviewed. The overall survival and disease-free survival in patients were compared between tumor volume <8.35 cm3 and tumor volume ≥8.35 cm3 through COX multivariate analysis. Results There were significant differences between the two groups in terms of characteristics of sex， smoking history， histological type， pathological stage， degree of differentiation and bronchial wall invasion （P < 0.05）. In multivariate analysis， tumor volume was an independent predictor for the prognosis of stage I NSCLC （HR=2.972， 95% CI：1.566-5.637， P < 0.01）. Survival analysis showed that the 5 year overall survival rates （OS） was 88.5% and 74% in tumor volume <8.35 cm3 group and tumor volume ≥8.35 cm3 （P < 0.01） respectively. Tumor volume <8.35 cm3 indicated a longer progress-free survival （P < 0.01）. Conclusion Tumor volume is an independent predictor of OS and PFS in stage I NSCLC. Preoperative CT measurement of tumor volume helps to assess the prognosis of patients.

[Key words] Tumor volume； StageⅠnon-small cell lung cancer； Prognosis

肺癌的發病率與死亡率之高，在全球范圍內造成眾多公共衛生問題[1-2]。在Ⅰ期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療中，手術根治性切除是最佳選擇。近年來在NSCLC的生物學研究和新的治療方法方面取得了進展，Ⅰ期NSCLC的5年生存率差強人意，仍有部分患者術后出現復發或轉移[3]。究其原因，這些患者在術前可能已發生隱匿性微轉移[4]。因此，這部分患者需要進行更加積極的隨訪及治療。如何篩選出這部分患者，是當前的研究熱點之一。關于NSCLC預后因子的研究有很多，目前TNM分期系統是肺癌預后最主要的評價標準，而腫瘤最大直徑在Ⅰ期肺癌的分期中起主導作用。然而，在不規則形狀的腫瘤中，腫瘤直徑僅僅描述腫瘤其中一個維度，不能很好地反映腫瘤的實際大小。隨著影像診斷技術的發展，計算機軟件已經能對腫瘤的體積進行精確測量。既往研究發現在中晚期非手術治療的腫瘤患者中，腫瘤體積是患者預后的獨立預測因子[5-7]。本研究擬探討腫瘤體積在Ⅰ期NSCLC根治切除術后患者預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析從2007年1月～2010年12月收入中山大學腫瘤防治中心并接受根治性手術、術后病理為Ⅰ期非小細胞肺癌患者203例，其中男117例，女86例，年齡29～82歲，中位年齡60歲；病理類型中，腺癌151例（74.4%），鱗癌32例（15.8%），其他類型腫瘤20例（9.9%）；46例患者行表皮生長因子受體（EGFR）檢測，其中野生型16例（34.78%），突變型30例（65.22%）；術后接受輔助化療者35例（17.2%），未接受輔助化療者168例（82.2%）。納入標準：①接受肺癌根治術的患者；②術后病理證實為Ⅰ期NSCLC；③術前完善胸部CT掃描能用于測算體積者。排除標準：①支氣管殘端陽性；②術前接受新輔助治療；③合并第二原發癌；④同一肺葉內伴有兩個或以上不相鄰腫瘤病灶；⑤合并阻塞性炎癥無法準確辨別腫瘤形態者。所有患者均接受標準開胸肺癌根治術手術或胸腔鏡輔助下肺癌根治術，術后病理診斷參照2004年世界衛生組織（WHO）發布的腫瘤病理分型[8]，分期參照IASLC第8版NSCLC分期系統重新定義[9]。本研究經醫院醫學倫理委員會通過，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 測定方法 通過患者的CT資料測算腫瘤體積，在肺窗（level-500 HU，width 1500 HU）上勾勒出腫瘤邊界，應用PHILIPS Intelli Space Portal v5.0.2.40009軟件計算腫瘤體積，CT薄層掃描層厚1.25 mm。

1.2.2 隨訪及觀察指標 患者接受根治術后每隔3～4個月隨訪2年，隨后每隔6個月隨訪3年，5年后每年隨訪1次。通過門診及電話定期隨訪患者，隨訪截止時間為2016年1月1日，隨訪率為92%。研究指標主要為5年總生存率（overall survival，OS），次要指標為無病生存期（progression-free survival，PFS），PFS的定義為從手術日期到影像學提示疾病進展的時間或隨訪截止時間。

1.3 統計學方法

采用SPSS 20.0對所得數據進行統計學分析，采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）選擇診斷界限值，采用χ2檢驗，Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-Rank檢驗；多因素分析采用COX風險回歸模型，自變量篩選方法采用Forward：LR法，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ROC曲線法確定界值

首先通過繪制ROC曲線，研究腫瘤體積與患者預后的關系，計算約登指數，確定最佳cut-off值為8.34875，其敏感度和特異度分別是0.628和0.712，線下面積AUC為0.674（P < 0.01）（圖1）。根據cut-off值將腫瘤體積分為< 8.35cm3和≥ 8.35cm3兩組，并分析該分組與臨床、病理特征的關系。

2.2 多因素COX回歸分析

本研究根據cut-off值將患者分為兩組，130例患者被歸入小體積組（< 8.35 cm3），73例患者被歸入大體積組（≥ 8.35 cm3）。兩組在性別、吸煙、病理類型、病理分期、分化程度、支氣管壁侵犯方面比較，差異有統計學意義（P < 0.05）。而腫瘤體積與年齡、胸膜侵犯、EGFR突變情況差異無統計學意義。隨后，以年齡、性別、吸煙狀況、侵犯胸膜、侵犯支氣管壁、病理類型、病理分期、分化程度、腫瘤體積等作為自變量，患者的預后狀態為因變量（0=存活，1=死亡），進行多因素COX回歸分析，分析影響患者預后的因素。見表1。

吸煙、年齡、病理類型、侵犯胸膜、腫瘤體積均對患者的預后有影響。吸煙史、年齡≥60歲、侵犯胸膜、腫瘤體積≥ 8.35 cm3、病理類型為非腺癌、非鱗癌的患者預后差，鱗癌、腺癌患者預后比其他病理類型患者預后好，Ⅰ期肺癌中，鱗癌預后最佳。支氣管壁侵犯、輔助化療、分化程度、病理分期對患者預后無顯著預測效果。見表2。

2.3 體積分組對OS及PFS的預測作用。

以腫瘤體積大小為自變量，5年OS以及PFS為因變量繪制Kaplan-Meier生存曲線，結果提示，腫瘤體積< 8.35 cm3的患者5年OS為88.5%，明顯高于腫瘤體積≥ 8.35 cm3組的74%（P < 0.01）。腫瘤體積< 8.35 cm3的患者PFS顯著高于腫瘤體積 ≥ 8.35 cm3組（P < 0.01）（見圖2）。

3 討論

腫瘤的惡性程度與腫瘤倍增時間高度相關，腫瘤生長速度越快，患者的預后越差。由于腫瘤生長形態并非趨于規則形狀，相同的直徑也可能出現體積差異很大的情況，因此，腫瘤的體積更能反映機體的腫瘤負荷[10]。目前無簡便方法對體積進行測量，在臨床上多數以最大直徑對腫瘤進行評價[11]。近年來影像診斷技術及高清設備的發展，使得計算機軟件能準確測定腫瘤體積[6]，并逐漸廣泛應用于評價腫瘤手術治療[12]、放射治療[13]、化學治療[14]的效果，更有學者通過測定腫瘤代謝體積來對腫瘤進行評價[15]。如Kim、Yoo等[16-17]通過PET-CT顯像測量肺癌的葡萄糖代謝體積，按代謝水平分層分析，提示腫瘤代謝體積與腫瘤轉移、復發相關。在腫瘤治療過程中，腫瘤代謝體積縮小程度也與早期預后密切相關[18]。目前對于Ⅰ期肺癌的患者研究較少，本研究探討經CT掃描重建測量腫瘤體積對Ⅰ期NSCLC術后預后預測價值。

本研究將可能影響預后的因素引入多因素分析，其中年齡、吸煙情況、病理類型、臟層胸膜侵犯、腫瘤體積等都被視為OS的獨立影響因子。對于PFS而言，被COX風險比例模型保留的僅僅為吸煙情況、臟層胸膜侵犯以及腫瘤體積。在既往研究中，病理分期被認為是影響NSCLC生存與預后的獨立影響因子[19-20]，在本研究提示病理分期對預后沒有顯著性影響，推測原因：一方面由于病例數較少，且本次研究病例中Ⅰb期患者占很大比例（70.4%），可能影響病理分期的預測效能；另一方面，在多因素分析中，Ⅰ期肺癌的病理分期與臟層胸膜侵犯、腫瘤直徑有直接關聯，而腫瘤直徑也與腫瘤體積高度相關，從而導致病理分期被COX風險比例模型所排除。而腫瘤體積在多因素分析中被保留，提示腫瘤體積在患者預后中起非常重要的作用。國外也曾有放療機構進行肺癌體積與預后關系的前瞻性多中心臨床研究（trans-tasman radiation oncology Group 99-05），該研究共納入509例Ⅰ～Ⅲ期患者，探索腫瘤體積在放療患者中是否獨立于T和N分期的預后因素。該研究認為較大的原發腫瘤體積是影響短期生存（18個月內）的獨立因素，而遠期OS的預測價值不優于當時的TNM分期系統（第6版TNM分期）[13]。該研究雖然有一定局限性，比如非手術患者無法提供準確的病理分期，但作為大型的多中心前瞻性研究，其結論有理有據，證明體積是獨立于TNM分期的短期預后影響因素。

本研究是一項回顧性研究，也有一定的局限性，且病例數不足，難以進行亞組分層分析，未來需要擴充病例數以及其他分期的病例更進一步研究。總而言之，腫瘤體積是Ⅰ期NSCLC OS和PFS的獨立性風險因素，腫瘤體積能為Ⅰ期NSCLC根治術患者的預后提供較準確的預測價值，因此術前通過CT測定腫瘤體積，有助于臨床醫生更準確地篩選高危患者，進行更積極的干預。

[參考文獻]

[1] Siegel RL，Miller KD，Jemal A. Cancer statistics for Hispanics/Latinos [J]. CA Cancer J Clin，2015，65（6）：457-480.

[2] 姚曉軍，劉倫旭.肺癌的流行病學及治療現狀[J].現代腫瘤醫學，2014，22（8）：1982-1986.

[3] Goldstraw P，Crowley J，Chansky K，et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project：proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming（seventh）edition of the TNM Classification of malignant tumours [J]. J Thorac Oncol，2007，2（8）：706-714.

[4] 羅斌，田建輝，劉嘉湘.循環腫瘤細胞免疫逃逸的研究進展[J].中華腫瘤防治雜志，2015，22（23）：1856-1860.

[5] Koo TR，Moon SH，Lim YJ，et al. The effect of tumor volume and its change on survival in stage Ⅲ non-small cell lung cancer treated with definitive concurrent chemoradiotherapy [J]. Radiation oncology，2014，9（1）：283.

[6] 馬高，許曉泉，胡昊，等.基于MR圖像的原發腫瘤體積測量與鼻咽癌2008分期的相關性研究[J].南京醫科大學學報：自然科學版，2017，27（4）：504-507.

[7] Lin CS，de Oliveira Santos AB，Silva EL，等.腫瘤體積作為口腔鱗癌患者較低生存率的獨立預測因素[J].中國口腔頜面外科雜志，2017，14（3）：285.

[8] Teng XD. World Health Organization classification of tumours，pathology and genetics of tumours of the lung [J]. Chinese J Pathol，2005，34（8）：544-546.

[9] Detterbeck FC，Marom EM，Arenberg DA，et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project：Background Data and Proposals for the Application of TNM Staging Rules to Lung Cancer Presenting as Multiple Nodules with Ground Glass or Lepidic Features or a Pneumonic Type of Involvement in the Forthcoming Eighth Edition of the TNM Classification [J]. J Thorac Oncol，2016，11（5）：666-680.

[10] Winer-muram HT，Jennings SG，Tarver RD，et al. Volumetric growth rate of stage I lung cancer prior to treatment：serial CT scanning [J]. Radiology，2002，223（3）：798-805.

[11] Jennings SG，Winer-muram HT，Tarver RD，et al. Lung tumor growth：assessment with CT--comparison of diameter and cross-sectional area with volume measurements [J]. Radiology，2004，231（3）：866-871.

[12] 王爭君，朱琳燕.食管癌患者腫瘤體積對T分期及預后的影響分析[J].實用癌癥雜志，2016，（1）：117-119.

[13] Ball DL，Fisher RJ，Burmeister BH，et al. The complex relationship between lung tumor volume and survival in patients with non-small cell lung cancer treated by definitive radiotherapy：a prospective，observational prognostic factor study of the Trans-Tasman Radiation Oncology Group （TROG 99.05） [J]. Radiother Oncol，2013， 106（3）：305-311.

[14] Zhao BS，Oxnard GR，Moskowitz CS，et al. A pilot study of volume measurement as a method of tumor response evaluation to aid biomarker development [J]. Clin Cancer Res，2010，16（18）：4647-4653.

[15] Liu HP，Chen P，Wroblewski K，et al. Consistency of metabolic tumor volume of non-small-cell lung cancer primary tumor measured using 18F-FDG PET/CT at two different tracer uptake times [J]. Nucl Med Commun，2016，37（1）：50-56.

[16] Kim K，Kim SJ，Kim IJ，et al. Prognostic value of volumetric parameters measured by F-18 FDG PET/CT in surgically resected non-small-cell lung cancer [J]. Nucl Med Commun，2012，33（6）：613-620.

[17] Yoo IR，Chung SK，Park HL，et al. Prognostic value of SUVmax and metabolic tumor volume on 18F-FDG PET/CT in early stage non-small cell lung cancer patients without LN metastasis [J]. Biomed Mater Eng，2014，24（6）：3091-3103.

[18] Huang W，Liu B，Fan M，et al. The early predictive value of a decrease of metabolic tumor volume in repeated（18）F-FDG PET/CT for recurrence of locally advanced non-small cell lung cancer with concurrent radiochemotherapy [J]. Eur J Radiol，2015，84（3）：482-488.

[19] Maeda R，Yoshida J，Ishii G，et al. Risk factors for tumor recurrence in patients with early-stage（stage Ⅰ and Ⅱ）non-small cell lung cancer：patient selection criteria for adjuvant chemotherapy according to the seventh edition TNM classification [J]. Chest，2011，140（6）：1494-1502.

[20] Carter G C，Barrett AM，Kaye JA，et al. A comprehensive review of nongenetic prognostic and predictive factors influencing the heterogeneity of outcomes in advanced non-small-cell lung cancer [J]. Cancer Manag Res，2014， 6：437-449.

（收稿日期：2017-10-30 本文編輯：劉學梅）