舒肝寧注射液聯(lián)合急診ERCP治療急性梗阻性化膿性膽管炎療效及對(duì)血清和膽汁炎性因子的影響

劉明成，宋秋花

(青海省西寧市第一人民醫(yī)院，青海 西寧 810000)

急性梗阻性化膿性膽管炎(AOSC)主要是由結(jié)石等異物引起的膽管急性阻塞，膽管內(nèi)壓急劇升高，肝膽血屏障受損，導(dǎo)致肝膽系統(tǒng)功能受損的嚴(yán)重感染性疾病。該病主要臨床表現(xiàn)為高熱、腹痛、黃疸等，如不及時(shí)治療，大量細(xì)菌以及內(nèi)毒素可進(jìn)入血液循環(huán)引起感染性休克、多器官衰竭甚至死亡[1]。既往常采用傳統(tǒng)外科開(kāi)腹手術(shù)治療AOSC，但此類手術(shù)創(chuàng)傷大，手術(shù)并發(fā)癥及病死率較高，近些年隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)逐漸應(yīng)用在了AOSC的治療當(dāng)中，ERCP較傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)被臨床公認(rèn)為治療AOSC最佳治療方案[2]。雖然ERCP治療能夠取得一定的臨床療效，但部分患者術(shù)后康復(fù)仍不甚理想。為提高治療效果，術(shù)后采用藥物輔助治療成為臨床醫(yī)師的重要手段。近些年中西醫(yī)結(jié)合治療逐漸獲得了臨床的青睞，且相關(guān)研究證實(shí)臨床效果更好[3]。本研究觀察了舒肝寧注射液聯(lián)合急診ERCP治療AOSC的療效及對(duì)血清和膽汁炎性因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2015年1月—2017年1月我院收治的90例AOSC患者為研究對(duì)象，診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)膽道外科學(xué)組制定的《急性膽道系統(tǒng)感染的診斷和治療指南(2011版)》[4]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，且均經(jīng)腹部CT、MRI檢查所證實(shí)；患者均出現(xiàn)一定程度的高熱、腹痛、腹脹、惡心嘔吐、黃疸等臨床癥狀；患者均具有ERCP適應(yīng)證，且手術(shù)均為Ⅰ期手術(shù)；家屬已簽署知情同意書(shū)并自愿參加本次研究。排除病情不穩(wěn)定、巨大結(jié)石Ⅰ期取石困難者(最大結(jié)石直徑>15 mm)，妊娠或哺乳期婦女，肝膽等臟器惡性腫瘤者，急性胃炎、急性胰腺炎、胃穿孔、消化道出血、嚴(yán)重的心肺功能障礙、腎功能不全者，對(duì)試驗(yàn)藥物及其輔料等過(guò)敏者。將90例納入研究的患者隨機(jī)分為2組：對(duì)照組45例，男29例，女16例；年齡25～73(63.3±11.5)歲；發(fā)病時(shí)間(1.2±0.4)d(4 h～3 d)；單純膽總管結(jié)石19例，膽總管合并肝內(nèi)膽管結(jié)石4例，膽總管合并膽囊結(jié)石22例。觀察組45例，年齡男27例，女18例；年齡23～74(63.8±10.7)歲；發(fā)病時(shí)間(1.4±0.3)d(6 h～3 d)；單純膽總管結(jié)石15例，膽總管合并肝內(nèi)膽管結(jié)石5例，膽總管合并膽囊結(jié)石25例。2組基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組入院后給予積極的吸氧、降溫、抗感染、補(bǔ)充血容量、糾正水電解質(zhì)紊亂等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予急診ERCP治療，于患者入室后給予心電監(jiān)護(hù)、吸氧、肌肉注射杜冷丁(50 mg)、山莨菪堿(10 mg)，患者取左側(cè)俯臥位，手術(shù)采用奧林巴斯電子十二指腸鏡實(shí)施，將十二指腸鏡經(jīng)過(guò)口送至十二指腸降段乳頭處，仔細(xì)觀察十二指腸乳頭開(kāi)口部位及形態(tài)，之后常規(guī)導(dǎo)絲引導(dǎo)下選擇性插管至膽總管，反復(fù)抽吸膿性膽汁，以降低膽總管內(nèi)壓力。緩慢注射按1∶1稀釋碘海醇后將導(dǎo)管送入梗阻段以上，術(shù)中注意防止胰管顯影。根據(jù)患者術(shù)中造影、具體病情給予內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開(kāi)術(shù)(EST)+取石+內(nèi)鏡下鼻膽管引流術(shù)(ENBD)，放置引流管至術(shù)后1周，術(shù)后繼續(xù)給予禁食、抗感染、補(bǔ)液、抑酸、營(yíng)養(yǎng)支持治療。術(shù)后每日觀察鼻膽管引流情況，同時(shí)給予慶大霉素80 mg+0.9%氯化鈉注射液50 mL進(jìn)行鼻膽管沖洗，1次/d。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上于術(shù)后當(dāng)天給予舒肝寧注射液(貴州瑞和制藥有限公司生產(chǎn)) 20 mL+5%葡萄糖溶液250 mL靜脈點(diǎn)滴，1次/d，治療到術(shù)后7 d。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床癥狀體征 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]對(duì)患者治療前、術(shù)后第7天的主要臨床癥狀體征如發(fā)熱、腹痛、腹脹、惡心嘔吐、黃疸進(jìn)行量化評(píng)分，按照無(wú)、輕、中、重的不同嚴(yán)重程度記錄為0，1，2，3分，求得單項(xiàng)癥狀評(píng)分，并就算臨床癥狀總評(píng)分。

1.3.2肝功能和血常規(guī)檢查 記錄2組患者術(shù)前、術(shù)后第7天的肝功能指標(biāo)(ALT、AST、TBil、CHE)、血常規(guī)指標(biāo)(WBC、NEU、CRP)。

1.3.3膽汁病原菌培養(yǎng) 記錄2組患者術(shù)后第1天、第7天的膽汁病原菌培養(yǎng)情況。檢測(cè)方法：用無(wú)菌注射器連接鼻膽管引流術(shù)中放置的引流管，抽取3～5 mL膽汁(棄去前1 mL膽汁)，立即注入密封的標(biāo)本培養(yǎng)瓶中送至檢驗(yàn)科，采用法國(guó)梅里埃公司生產(chǎn)的Vitek-2細(xì)菌全自動(dòng)鑒定儀檢測(cè)。

1.3.4血清和膽汁炎性因子 檢測(cè)術(shù)后第1天、第7天的血清和膽汁中白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-10、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。膽汁抽取方法同膽汁病原菌培養(yǎng)，檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)，試劑盒購(gòu)自深圳晶美生物工程有限公司。

2 結(jié) 果

2.12組術(shù)前、術(shù)后第7天臨床癥狀積分比較 2組術(shù)后第7天發(fā)熱、腹痛、腹脹、惡心嘔吐、黃疸評(píng)分及癥狀總評(píng)分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組上述評(píng)分均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組術(shù)前、術(shù)后第7天臨床癥狀積分比較分)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組術(shù)后第1天、第7天肝功能、血常規(guī)比較2組術(shù)后第7天肝功能指標(biāo)(ALT、AST、TBil、CHE)、血常規(guī)指標(biāo)(WBC、NEU、CRP)均顯著改善(P均<0.05)，觀察組上述指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

2.32組術(shù)后第1天、第7天膽汁病原菌培養(yǎng)結(jié)果比較 觀察組術(shù)后第7天膽汁病原菌培養(yǎng)株數(shù)、陽(yáng)性率均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 2組術(shù)后第1天、第7天肝功能、血常規(guī)比較

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

表3 2組術(shù)后第1天、第7天膽汁病原菌培養(yǎng)結(jié)果比較 株

2.42組術(shù)后第1天、第7天膽汁和血清中炎性因子水平比較 2組術(shù)后第7天血清和膽汁中IL-6、TNF-α水平均明顯降低(P均<0.05)，IL-10水平均明顯升高(P均<0.05)，且觀察組上述指標(biāo)改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

3 討 論

表4 2組術(shù)后第1天、第7天膽汁和血清中炎性因子水平比較

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

AOSC是肝膽系統(tǒng)較為常見(jiàn)的急腹癥，其發(fā)病急促、病情進(jìn)展快，當(dāng)膽管內(nèi)壓力增高>3.7 kPa時(shí)，不僅可導(dǎo)致膽管間與肝血竇的自然屏障損害，引起肝臟停止分泌膽汁，影響肝功能；還能夠引起腸源性細(xì)菌和內(nèi)毒素逆行至肝竇和肝靜脈，引起感染性休克、膿毒血癥，嚴(yán)重者出現(xiàn)多器官功能衰竭和死亡。該病最主要的臨床表現(xiàn)為“Charcot三聯(lián)征”，即腹痛、黃疸、高熱寒戰(zhàn)，同時(shí)伴有惡心、嘔吐、腹脹等[6]。生化檢查可發(fā)現(xiàn)肝功能指標(biāo)顯著異常(ALT、AST、TBil水平顯著升高，CHE水平降低)，血常規(guī)如WBC、NEU、CRP等指標(biāo)均出現(xiàn)顯著升高[7]。AOSC除了伴有膽管梗阻外，還通常合并有細(xì)菌感染。AOSC患者中細(xì)菌檢出率高達(dá)68%～85%，且檢出細(xì)菌種類中以革蘭陰性菌(大腸埃希菌、克雷白桿菌)為主，其次為革蘭陽(yáng)性菌(葡糖球菌、腸球菌)和真菌[8-9]。此類病原菌感染已經(jīng)成為患者發(fā)生感染性休克及死亡的重要病理生理基礎(chǔ)，因此如何抑制細(xì)菌增殖及擴(kuò)散亦是臨床治療的重要環(huán)節(jié)。

AOSC發(fā)病機(jī)制中，炎性反應(yīng)中釋放的大量炎性因子可能發(fā)揮了重要作用。由于膽管內(nèi)機(jī)械性梗阻引起的壓力增高、細(xì)菌逆行感染等因素，機(jī)體內(nèi)免疫炎性細(xì)胞大量激活，誘導(dǎo)各種炎性因子的釋放，對(duì)機(jī)體組織細(xì)胞產(chǎn)生炎性損害。IL-6是淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞合成分泌的促炎細(xì)胞因子，病毒、細(xì)菌感染都能夠引起其含量增高，參與了機(jī)體損傷和修復(fù)過(guò)程；TNF-α則是一種經(jīng)典的促炎因子，是機(jī)體內(nèi)炎性反應(yīng)的重要生化標(biāo)記物，參與了人體內(nèi)的免疫應(yīng)答、組織修復(fù)、免疫病理?yè)p傷等過(guò)程。相關(guān)研究證實(shí)，AOSC患者血清與膽汁中IL-6、TNF-α含量增多，且與患者病情嚴(yán)重程度及病死率呈現(xiàn)正相關(guān)[10-11]。IL-10則是一種由淋巴細(xì)胞分泌的抗炎因子，具有顯著的免疫調(diào)節(jié)功能，能夠?qū)笽L-6、TNF-α誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)，保護(hù)臟器功能。相關(guān)研究表明，IL-10含量在AOSC患者血清中顯著降低，肝功能損害程度、黃疸嚴(yán)重、預(yù)后越差的患者其IL-10含量越低[12]。

近些年，隨著內(nèi)鏡器械技術(shù)的不斷改進(jìn)，ERCP逐漸應(yīng)用于AOSC治療中，該治療方式能夠迅速有效地解除膽管內(nèi)機(jī)械性梗阻，可對(duì)膽管進(jìn)行充分引流減壓，降低膽管內(nèi)壓力，減輕了肝血竇自然屏障、肝功能的損害，可降低并發(fā)癥發(fā)生率及病死率[2]。此外，急診行ERCP還具有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)[2，13]：①不需要麻醉，能夠降低老年患者的麻醉風(fēng)險(xiǎn)；②不需要開(kāi)腹，創(chuàng)傷較小，手術(shù)時(shí)間短，患者術(shù)后恢復(fù)快；③在ERCP基礎(chǔ)上，可以根據(jù)病情行內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開(kāi)術(shù)(EST)、取石以及內(nèi)鏡下鼻膽管引流術(shù)(ENBD)，尤其是采用鼻膽管引流的時(shí)間(7 d左右)顯著短于傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)放置的T型引流管(2周左右)。因此，ERCP已經(jīng)成為治療AOSC的最佳治療方案。但ERCP雖屬于微創(chuàng)手術(shù)，但仍存在一定的組織損傷，手術(shù)造成的炎性水腫、應(yīng)激損傷仍對(duì)患者術(shù)后康復(fù)造成一定不利影響。此外，術(shù)后肝膽系統(tǒng)的損傷修復(fù)需要一定的時(shí)間，還需要采用有效的藥物輔助治療才能獲得更加滿意的治療效果。

中醫(yī)學(xué)中認(rèn)為AOSC屬于“厥逆”“脅痛”“急黃”的范疇，并認(rèn)為該病的病機(jī)多因寒濕之邪侵襲、寒濕互結(jié)，日久化熱；或時(shí)氣疫毒、濕熱蓄積、氣機(jī)郁滯；或飲食不潔、情志不暢等引起膽失疏泄、肝郁氣滯、郁久生熱，煎熬膽汁，從而聚而為石，導(dǎo)致梗阻。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家認(rèn)為，AOSC最主要的中醫(yī)辨證屬于肝膽濕熱證，治宜清熱利濕、瀉火攻積。本研究中采用的舒肝寧注射液是由古文獻(xiàn)《傷寒論》中茵陳蒿湯經(jīng)過(guò)現(xiàn)代工藝技術(shù)精煉而成。茵陳蒿湯中主要成分包括梔子、大黃、茵陳蒿；梔子具有清熱涼血瀉火作用，是治療熱病、黃疸的良藥；茵陳蒿具有較好的清熱利濕退黃之效。舒肝寧注射液則是在“茵陳蒿湯”基礎(chǔ)上將大黃改為黃芪，并且加入靈芝和板藍(lán)根。黃芪益氣固表、增強(qiáng)機(jī)體抵抗力；靈芝補(bǔ)養(yǎng)氣血；板藍(lán)根清熱解毒涼血。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，茵陳蒿所含活性成分之一揮發(fā)油能夠促進(jìn)膽汁分泌，增加膽紅素排泄，保護(hù)肝細(xì)胞膜[14]。梔子所含的活性成分梔子苷能夠保護(hù)肝功能，促進(jìn)膽汁分泌，降低ALT、AST、TBil水平；靈芝所含有的活性成分之一靈芝多糖具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、提高肝臟解毒功能作用[15]；黃芪所含有的活性成分之一黃芪苷能夠抗炎抗氧化，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌、革蘭陰性桿菌具有一定的抑菌效應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，舒肝寧注射液能通過(guò)顯著改善順鉑所致小鼠肝臟的血液循環(huán)，增強(qiáng)肝細(xì)胞耐缺氧能力，抑制肝細(xì)胞變性壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，對(duì)肝損傷具有一定保護(hù)功效[16]。

本研究結(jié)果顯示，治療后2組主要臨床癥狀體征積分均顯著降低，肝功能指標(biāo)、血常規(guī)指標(biāo)均顯著改善，且觀察組上述指標(biāo)的改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組；觀察組治療后膽汁病原菌培養(yǎng)株數(shù)、陽(yáng)性率均顯著低于對(duì)照組；治療后2組血清和膽汁IL-6、TNF-α水平顯著降低，IL-10水平顯著升高，觀察組上述指標(biāo)改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組。提示在急診ERCP治療基礎(chǔ)上，采用舒肝寧注射液治療能夠顯著緩解AOSC患者臨床癥狀，抑制病原菌，保護(hù)受損的肝功能，其機(jī)制可能與促進(jìn)血清和膽汁中抗炎-促炎細(xì)胞因子的平衡有關(guān)。

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[1] 崔丹陽(yáng),林一帆,王長(zhǎng)洪,等. 急性梗阻性化膿性膽管炎內(nèi)鏡治療時(shí)機(jī)的分析討論[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志,2014,22(10):611-612

[2] 胡曉霞. 急診內(nèi)鏡逆行胰膽管造影治療老年急性梗阻性化膿性膽管炎的療效觀察[J]. 臨床急診雜志,2016,17(6):470-473

[3] 張剛柱. 中西醫(yī)結(jié)合治療急性化膿性梗阻性膽管炎療效分析[J]. 中醫(yī)臨床研究,2014,6(4):83-84

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)膽道外科學(xué)組. 急性膽道系統(tǒng)感染的診斷和治療指南(2011版)[J]. 中華消化外科雜志，2011，10(1):9-13

[5] 國(guó)家中醫(yī)藥管理局. 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S]. 北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002:219

[6] 馬長(zhǎng)林,王利培,喬森,等. 內(nèi)鏡下鼻膽管引流術(shù)與經(jīng)皮肝穿刺膽道引流治療急性梗阻性化膿性膽管炎療效[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2015,15(9):1728-1731

[7] 李萱,張鴻濤,嚴(yán)豪杰. 老年急性梗阻性化膿性膽管炎不同治療方法的療效比較[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合外科雜志,2016,22(3):272-274

[8] 高虎云,陳加,汪平凡,等. 急性梗阻化膿性膽管炎病原菌及藥敏分析[J]. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2014,24(7):1606-1607

[9] 姚超,胡秋明. 急性梗阻性化膿性膽管炎膽汁細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏反應(yīng)分析[J]. 世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2016,16(51):1606-1607

[10] 潘昌如,劉會(huì)怡. 膽汁及血清TNF-α和IL-6的在急性梗阻性化膿性膽管炎患者中的表達(dá)及意義[J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2015,19(1):62-64

[11] 薛寧,林一帆,王利平,等. 扶正逐瘀中藥聯(lián)合內(nèi)鏡介入治療急性梗阻性化膿性膽管炎繼發(fā)全身炎癥反應(yīng)的療效分析[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志,2016，24(6):455-458

[12] 戴東,汪根樹(shù),譚小宇,等. 急性梗阻性化膿性膽管炎患者血清白細(xì)胞介素-10的檢測(cè)及意義[J]. 肝膽外科雜志,2001,9(5):346-347

[13] 苑彩云,劉加寧,朱美玲,等. ERCP治療急性梗阻性化膿性膽管炎的療效觀察[J]. 中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2016,11(20):114-115

[14] 張斌,趙巍,王立蓉. 舒肝寧注射液對(duì)慢性乙型病毒性肝炎高膽紅素血癥患者肝功能及膽紅素的影響[J]. 中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2014,20(16):71-73

[15] 向俊宇,徐安,夏懋,等. 靈芝多糖的研究進(jìn)展[J]. 藥學(xué)實(shí)踐雜志,2010,28(4):241-244

[16] 張瑾. 舒肝寧注射液對(duì)順鉑中毒小鼠肝臟損傷的保護(hù)作用[J]. 中國(guó)藥房,2016,27(7):920-922