益賽普對強直性脊柱炎患者骨生化指標的影響

王娜 李淑敏 陳劍明 陳敏 羅晶 陳迪宇

強直性脊柱炎（AS）是臨床中常見的以中軸關節慢性炎癥為主、以免疫異常介導的慢性全身性疾病。患者常以脊柱炎、骶髂關節炎為主要臨床特點，病情若不得到有效控制則極可能導致殘疾或功能喪失［1］。AS活動性與性別、HLA-B27、吸煙及多種血清指標的升高有關［2］，非甾體類抗炎藥（NSAIDs）是臨床上用于緩解嚴重AS患者癥狀的常用藥物［3］。但在AS發病機制上，腫瘤壞死因子（TNF）被認為在AS的發病過程中起重要作用［4］。因此抑制TNF成為強直性脊柱炎的重要治療手段之一［5］。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白（益賽普）可在血中與TNF-α結合，使其喪失生物活性，對AS患者具有較好療效［6］。本文探討益賽普對AS患者的骨代謝指標的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2010年1月至2016年6月AS患者160例。納入標準：（1）臨床癥狀符合《強直性脊柱炎的分類診斷標準》。（2）均采用非甾體類抗炎藥物持續治療＞1年。（3）對本項目知情并簽署知情同意書。排除標準：（1）合并乙型肝炎病毒等病毒感染。（2）合并結核病。（3）中途放棄既定治療方案。（4）主動申請退出。隨機分為觀察組與對照組，每組各80例。兩組患者性別、年齡、病程、各項血清骨代謝指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。本項目經本院倫理委員會批準，患者均知情同意。

表1 兩組患者基線資料比較（x±s）

1.2 方法 對照組患者口服塞來昔布膠囊（Pfizer Pharmaceuticals LLC）200mg，2次/d，柳氮磺吡啶（上海中西三維藥業有限公司）0.75g，3次/d。患者病情在得到控制4周后停用塞來昔布膠囊，繼續口服柳氮磺吡啶＞3個月。觀察組患者口服塞來昔布膠囊，皮下注射益賽普（上海中信國健藥業股份有限公司），25mg/次，1次/5d，連用2次，后依據患者病情變化將劑量改為12.5mg，1次/10～15d，連用3個月，并在病情有效控制4周后停用塞來昔布膠囊。

1.3 觀察指標 在治療前及治療結束后1周（停用益賽普后1周），采集患者空腹靜脈血5ml，靜置10min，使用Thermo離心機3000r/min離心10min收集血清。以酶聯免疫法測定血清OPG及TRACP-5b水平，遵照試劑盒說明書進行操作。以放射免疫法檢測血清OC、BALP和CTX水平，遵照試劑盒說明書進行操作。所有試劑盒均購買自R&D公司。

1.4 統計學方法 采用SAS軟件。計數資料以百分率（%）表示，用χ2檢驗；計量資料以（x±s）表示，用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 AS患者治療后骨轉換指標的改變 見表2。

2.2 兩組患者治療前后血清OPG水平比較 見圖1。

表2 兩組患者骨轉換指標的檢測結果（x±s）

圖1 兩組患者治療前后血清OPG水平

3 討論

本資料顯示，TNF抑制劑益賽普能改善AS患者的骨代謝指標。骨量減少及骨質疏松是強直性脊柱炎患者常見的臨床表現，且常伴有骨代謝生化指標的異常。雖然AS患者骨量丟失病理機制尚未完全揭示，但有研究結果顯示，AS患者骨吸收指標增高，破骨細胞活性增高，AS患者較高的骨轉換指標與更嚴重的脊柱放射學損害和較低的骨密度或骨質疏松的發生有關［7］。

本研究結果顯示，AS患者經過TNF拮抗劑益賽普治療后，骨吸收指標TRACP-5b和CTX明顯下降，提示益賽普有較強烈的抑制骨吸收作用。在以另外一種TNF拮抗劑治療的AS患者中也得到類似的結果［8］。有研究表明AS患者經過TNF拮抗劑治療后，外周血中核因子k-B配體（RANKL）+的T淋巴細胞和B淋巴細胞數量減少，破骨細胞特異的基因，如RANK等的表達下降［9］。對AS患者的3年TNF拮抗劑治療也顯示僅經過3個月的治療，患者骨吸收指標CTX明顯下降，且療效持續至3年研究結束時。該研究還進一步發現從基線到3個月時的CTX下降和其他一些臨床指標是預測停藥的獨立因素，下降幅度越大，停藥的幾率越大［10］。

血清OC和BALP是成骨細胞標志物，而OPG同樣在調節破骨細胞功能及分化過程中起重要作用。本資料顯示，經益賽普治療后，AS患者OC、BALP和OPG均明顯升高。既往臨床研究表明，36～52周TNF拮抗劑（adalimumab）治療，能明顯升高AS患者的血清BALP［11］，另外兩項應用 TNF 拮抗劑 infliximab［12］和益賽普［13］的研究也獲得類似結果。研究顯示infliximab治療2周后BALP的升高與102周時腰椎骨密度（BMD）的升高和24周及102周時髖骨BMD的升高存在顯著相關性［12］。表明包括益賽普在內的各種TNF拮抗劑能對AS患者起到改善成骨細胞功能的作用。

本資料顯示TNF拮抗劑益賽普治療后，AS患者血清OPG水平升高，這與文獻報道并不一致［2］。OPG可以作為RANKL的誘餌受體，與之結合后抑制破骨細胞的生成。文獻報道，血清OPG隨年齡而升高的特點，其病理生理意義可能是人體為對抗骨質疏松而做出的代償性改變［14］。AS患者在TNF拮抗劑治療后所出現的OPG升高可能也是機體為進一步對抗骨吸收而做出的一個反應。當然對其確切臨床意義還有待進一步研究。

本資料結果顯示，對照組經過非甾體類抗炎藥治療后，骨吸收指標CTX和TRAPCP-5b也顯著降低，骨形成指標OC和BALP也明顯升高。對AS小鼠模型的研究發現，AS最初起始于椎間盤周圍的炎癥反應，由骨質增生所導致的椎體變形和融合是一個連續的過程，提示抗炎治療對限制疾病的進行性破壞和防止AS的進展有一定的作用［15］。這也在一定程度上可以解釋非甾體類藥物與TNF抑制劑有類似的作用。進一步比較治療后兩組患者對應的血清骨生化指標變化，可以發現益賽普治療后的OPG水平明顯高于對照組，骨吸收指標CTX臨界性低于對照組，骨形成指標OC明顯高于對照組，BALP也有高于對照組的趨勢。這些結果提示，益賽普對骨代謝的有益作用在一定程度上強于非甾體抗炎藥。

總之，AS患者采用TNF拮抗劑益賽普治療后，骨形成和骨吸收指標均有好轉，且與非甾體抗炎藥比較，效果更為明顯。因此聯合檢測多種骨生化指標在治療前后的變化有助于比較全面地了解治療后AS患者骨代謝的改善程度，為判斷預后提供依據。

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