重度子癇前期孕婦血清胱抑素C及補體C1q變化及臨床意義

蔣玲祥 吳朝勇 夏桂玉

子癇前期是一種嚴重的孕期并發癥，發病率為2%～8%，是母嬰死亡、早產和胎兒宮內生長發育受限的重要原因［1-4］。子癇前期引發母體多系統功能障礙，包括肝臟、腎臟、心臟和凝血系統等［1-3］，主要表現為高血壓、蛋白尿、水腫，并可伴有腎衰、心衰等全身多臟器的損害。胎盤灌注不足導致胎盤缺血缺氧和代謝障礙，引起胎盤源性毒性因子的產生，并進而造成血管內皮損傷、血管活性物質平衡失調，引發一系列嚴重的病理改變，導致廣泛的血管內皮損傷，最終發展為子癇前期［5］。本文探討血清胱抑素C、補體C1q對重度子癇前期孕婦腎功能早期損傷監測的價值，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2016年1月至12月本院孕前檢查、建立圍生期保健冊并直至住院分娩的孕婦。其中重度子癇前期孕婦85例為觀察組，納入標準：重度子癇前期診斷標準依據中華醫學會婦產科學分會發布的《妊娠期高血壓疾病診治指南（2015）》：包括血壓持續升高：收縮壓≥160 mmHg和（或）舒張壓≥110 mmHg；腎功能受損：尿蛋白＞2.0g/24h；持續性頭痛、視覺障礙或其他中樞神經系統異常表現；持續性上腹部疼痛及肝包膜下血腫或肝破裂表現；肝酶異常：血丙氨酸轉氨酶（ALT）或天冬氨酸轉氨酶（AST）水平升高；少尿（尿量＜400ml/24h或尿量＜17ml/h或血肌酐＞106μmol/L；低蛋白血癥伴腹腔積液、胸腔積液或心包積液；血液系統異常：血小板計數呈持續性下降并＜100×109/L；微血管內溶血表現有貧血、黃疸或血乳酸脫氫酶（LDH）水平升高；心功能衰竭；肺水腫；胎兒生長受限或羊水過少、胎死宮內、胎盤早剝等。入院病例排除急慢性腎病（包括既往有腎病史，后經治療痊愈）及原發性高血壓病，且發病孕周均≥28周，所有患者均為新發病例，經產婦前次妊娠未合并子癇前期。同期隨機抽取孕周、年齡與觀察組相匹配的，且血壓正常、無產科合并癥及并發癥的健康孕婦95例為對照組。兩組孕婦在年齡、孕周、孕次比較，差異無統計學意義。見表1。

表1 各組孕婦年齡、孕周及孕次比較（x±s）

1.2 方法 重度子癇前期確診后常規收住入院，所有入選患者均清晨空腹平臥抽取靜脈血，常規檢測血清生化指標，采用Hitachi 7600全自動生化分析儀檢測；采用免疫比濁法檢測Cys-C及C1q，酶法檢測BUN及SCr；檢驗科建議的正常值參考范圍血清胱抑素C：0～1 mg/L；補體 C1q：159～233 mg/L；BUN：2.5～6.5mmol/L，SCr：35～80μmol/L。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件。正態性檢驗采用 Kolmogorov Smimov檢驗，計量資料正態分布以（x±s）表示，兩組間比較用t檢驗；計數資料用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組孕婦腎功能指標的比較 （1）觀察組：孕婦入院時Cys-C＞1 mg/L 43例，C1q＞233 mg/L 5例（兩項指標同時高于正常值5例），BUN 1例異常，SCr均正常范圍，其中21例Cys-C、C1q指標異常孕婦第3天復查生化全套時BUN、SCr均有不同程度上升（上升幅度＞20%），Cys-C及C1q兩項同時升高的5例在入院第3天復查生化全套提示BUN、SCr較入院時顯著上升（上升幅度＞50%），且均合并血小板下降、ALT、AST、LDH異常，診斷考慮完全性或部分性HELLP綜合征后及時終止妊娠。（2）對照組：入院時孕婦Cys-C＞1 mg/L 12例、C1q、BUN及SCr均在檢驗科建議的正常值范圍內，入院第3天復查生化全套時BUN、SCr未見明顯改變；見表2、3。

2.2 觀察組Cys-C、C1q指標異常組與正常組指標差異程度及妊娠結局比較 觀察組21例Cys-C、C1q指標異常孕婦和觀察組中其余孕婦Cys-C、C1q指標差異有統計學意義，指標異常孕婦病情更重，兩類孕婦在妊娠結局上差異也有統計學意義，指標異常孕婦需剖宮產終止妊娠幾率明顯增加，見表4、5。

表2 兩組孕婦入院時BUN及SCr的水平及比較（x±s）

表3 兩組孕婦入院時Cys-C及C1q的水平及比較（x±s）

表4 觀察組Cys-C、C1q指標異常組和指標正常組差異程度比較（x±s）

表5 觀察組Cys-C、C1q指標異常和指標正常組妊娠結局比較

3 討論

Cys-C是由CST3基因編碼的一種蛋白質，其分子量小（13000）由體內有核細胞恒定產生，能自由通過（濾過）腎小球，且腎小管上皮細胞不分泌亦不重吸收，主要用作腎功能的生物標記。Cys-C是一種小分子物質，是由血流經腎臟腎小球濾過而排出。如果腎功能和腎小球濾過率下降，胱抑素C血液水平升高。比起血清肌酸酐水平、血清胱抑素C的血清水平是腎功能（如腎小球濾過率、以GFR表示）的一個更精確的測試［6-7］。由于其產生的速度恒定，僅受到腎小球濾過率的影響［8］，因此是一個較敏感反映腎小球濾過率的指標，是一種內源性理想的標志物。賈素娟［9］等報道內皮素-1、Cys-C和一氧化氮對妊高征合并早期腎功能損害具有良好的監測作用，有助于判斷妊娠高血壓患者疾病嚴重程度。彭家清［10］也發現血尿酸和Cys-C是反映高血壓早期腎功能損害的敏感指標，其敏感度高于血尿素和血肌酐，在診斷高血壓早期腎損害方面有重要的臨床價值。

C1q是補體系統的關鍵組分，除作為補體經典激活途徑的啟動子，激活級聯反應、清除抗原抗體復合物以外，還參與清除凋亡細胞、抑制炎性反應、維持自身免疫耐受等［11］。目前，關于C1q在心血管疾病早期診斷或病情預測方面的應用價值研究較少［12］，在妊娠合并癥方面報道罕見。辛娜［13］等發現急性冠脈綜合征（ACS）患者中血清補體C1q明顯升高，推測補體C1q一方面可能介導炎性反應，隨著病情進展逐步升高，另一方面也幫助機體維持自身免疫耐受。重度子癇前期是妊娠期特有的并發癥，其發病機制可能與滋養細胞侵襲異常、免疫調節功能異常、內皮細胞損傷、遺傳因素和營養因素等相關，血管內皮細胞炎性反應及免疫功能異常等因素在重度子癇前期發病中占據重要地位。近期研究發現，胎盤母胎界面補體激活在血管形成因子生成的調節中起重要作用［14］，補體通過激活單核細胞促使其分泌可溶性血管內皮生長因子-1（sVEGF-1），導致血管內皮細胞激活和高血壓癥狀。其中，補體C1q參與滋養細胞遷移，螺旋動脈重塑，在正常胎盤形成過程中起到重要作用。C1q基因缺陷孕鼠可以再現人類子癇前期的主要特點：高血壓、蛋白尿、內皮細胞增生，胎盤血管內皮生長因子（VEGF）降低以及胎兒病死率升高、可溶性VEGF受體 1（sFlt-1）增高［15］。

本資料顯示，重度子癇前期孕婦入院時血清BUN、SCr等與正常孕婦差異無統計學意義，但Cys-C水平已高于對照組孕婦，且差異有統計學意義，提示重度子癇前期孕婦腎功能已存在損害，證實在孕婦中，血清Cys-C是一個反映腎功能損害的早期敏感指標；本資料結果還表明，觀察組入院時C1q水平高于正常對照組（P＜0.05），且超過實驗室正常值的5例病情均明顯惡化而終止妊娠，證實在孕婦中C1q的測定對病情預測有一定的特異性。另外，21例Cys-C、C1q指標異常孕婦第3天復查生化全套時提示BUN、SCr均有不同程度上升，其中更有5例孕婦發生HELLP綜合征，21例Cys-C、C1q指標異常孕婦和觀察組其余指標正常孕婦相比，指標異常孕婦病情更重、需剖宮產終止妊娠率增大，這進一步證實Cys-C及C1q的異常與病情進展的相關，是重度子癇前期病情加重的一個早期預測指標，其改變在BUN、SCr變化之前；且在終止妊娠后，Cys-C及C1q能及時恢復正常，這也為臨床病情的監測提供一個新的參考。

目前Cys-C作為重度子癇前期一個早期監測指標證實其敏感性較高，但特異性不足，補體C1q則補充了特異性的不足，但敏感性不高，聯合檢測有助于提高識別率，但臨床應用仍有一定局限性，作者認為主要原因在于Cys-C和C1q正常值參考范圍并未考慮到妊娠的影響。因此，還需要大樣本的數據確定關于孕婦的正常范圍，提高其敏感性及特異性，聯合檢測使其更有利于疾病的監測及預后。

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