枸櫞酸咖啡因不同給藥方式治療早產兒呼吸暫停療效觀察

劉偉

早產兒因呼吸中樞系統的發育尚未成熟且呼吸系統的生理解剖結構也尚未完善，于出生后易發生早產兒呼吸暫停（AOP）［1］。這種呼吸暫停癥狀大多會于早產兒出生后的一段時間內反復發作。AOP的發生可誘發低氧血癥、心動過緩，致使神經系統發育異常或遲緩、腦室出血、腦積水發生的概率升高［2］。如得到不及時有效的救治則可導致一系列相關后遺癥的形成，甚至猝死。枸櫞酸咖啡因對于AOP的治療具有較為理想的療效，其半衰期長且不良反應較少。本文分析枸櫞酸咖啡因不同給藥方式治療AOP的效果。

1 臨床資料

次暫停持續20s，或呼吸暫停持續時間＜20s但合并心率＜100次/min且肌張力、血氧飽和度降低、發紺。（2）平均發作≥3次/d，或于6h內連續發作≥2次且合并有發紺、肌張力下降。（3）患兒家長自愿加入并能夠全程配合，簽屬知情同意書。排除標準：（1）由原發性肺部疾病，阻塞性呼吸暫停，心血管先天畸形，肺部、氣道先天畸形及體溫異常等原因所導致的非原發性AOP患兒。（2）對于本次用藥及治療無法耐受的患兒。（3）遺傳代謝性疾病患兒。本項目經本院倫理委員會審批后，由其全程監督執行。兩組患兒基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.1 一般資料 選取2016年1月至12月本院AOP早產兒102例，隨機分為常規組與進階組，每組各51例。入選患兒均符合《實用新生兒學》相關診斷標準［3］。納入標準：（1）均可見明確的呼吸暫停癥狀且每

表1 兩組基線資料比較［n，（x±s）］

1.2 方法 兩組均給予基礎治療，包括常規保暖、對癥治療，動態心率監測、血氧飽和度及呼吸監護。呼吸暫停首次發生時立即采取拍背、拍足底等觸覺刺激，同時立即清除口咽內分泌物，確保呼吸道保持通暢，仍無法緩解的以復蘇氣囊加壓給氧，并以鼻導管或頭罩式維持給氧。出現呼吸暫停反復發作的患兒給予枸櫞酸咖啡因治療。對于出生體重＜1.3kg的極低體重兒給予重點監護，采取面罩給氧，通氣時使用最小號面罩。常規組在上述基礎治療的同時給予枸櫞酸咖啡因（意大利凱西制藥公司），第1d，20mg/kg（咖啡因含量10mg/kg）以5%的葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液為溶媒，30min內靜脈滴注；24h后，5mg/kg（咖啡因含量2.5mg/kg）同樣方式于10min內靜脈滴注，觀察患兒呼吸暫停癥狀的發生情況決定后續是否用藥。進階組采取進階給藥法治療，第1d與常規組方法相同，24h后給予10mg/kg（咖啡因含量5mg/kg）溶于溶媒后于10min內靜脈滴注，之后每隔24h以同樣劑量、方法給藥1次，直至校正胎齡達34周時停藥，或呼吸暫停連續5～7d內未發作停藥。兩組治療3d后如癥狀未見改善則給予正壓通氣治療，必要時行氣管插管機械通氣。給藥期間監測患兒的呼吸、心率、血壓、血氣、血鉀及血糖等各項指標及時給予對癥處理。

1.3 觀察方法與標準 分別于給藥后第1、2、3天多點監測給藥后患兒呼吸暫停發作次數、病情程度、血氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）的變化情況。觀察患兒喂養耐受度及神志狀態，統計治療期間兩組患兒的不良反應及復蘇氣囊應用情況。根據相關文獻制定病情程度評估標準［4］。病情程度評估計分標準：1分：呼吸暫停癥狀發作，但可自行緩解。2分：癥狀發作時無法自行緩解，經鼻前部給氧刺激后緩解。3分：經上述方法干預后無法緩解，通過拍足底等刺激后緩解。4分：以上述方法干預均無法緩解，經面罩加壓式給氧后恢復自主呼吸。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件。多點監測數據采取重復測量方差分析，兩組計量資料比較用t檢驗，計數資料用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組呼吸暫停發作次數比較 見表2。

表2 呼吸暫停每日發作次數多點監測比較［次，（x±s）］

2.2 兩組呼吸暫停發作時病情程度比較 見表3。

表3 呼吸暫停病情程度多點監測比較［分，（x±s）］

2.3 兩組PaO2多點監測比較 見表4。

表4 兩組患兒PaO2多點監測比較［mmHg，（x±s）］

2.4 兩組PaCO2多點監測比較 見表5。

表5 PaCO2多點監測比較［mmHg，（x±s）］

2.5 不良反應與癥狀消失時間比較 見表6。

表6 不良反應與癥狀消失時間比較［n（%）］

3 討論

呼吸暫停是早產兒臨床上一種較為常見的急危病癥，臨床上約有90%的極低體重早產兒發生呼吸暫停癥狀［5］。呼吸暫停的時間過長可誘發腦及機體各主要臟器發生缺氧性損害，重癥者甚至可發生猝死。AOP對患兒1歲左右時的神經發育產生不良影響。對AOP患兒給予及時有效的救治能夠有效降低病死率。拍背、拍足底等物理療法及持續經鼻正壓通氣等治療是臨床治療中的有效手段，而藥物治療則是控制AOP的最主要手段之一。枸櫞酸咖啡因可對患兒的呼吸中樞形成刺激，能夠阻斷腺苷受體，優化呼吸肌的功能［6］。其作用機制與茶堿類相似，但其加強膈肌肌力的作用更加顯著，且其腸道的吸收率更高，藥物的半衰期也更長，同時其用藥過程中心動過速、喂養不耐受、低血鉀等不良反應也較氨茶堿更少，用藥的安全性更高。目前我國AOP臨床上枸櫞酸咖啡因的應用逐漸普及，已經逐步取代氨茶堿成為AOP的首選治療藥物。

枸櫞酸咖啡因應用于AOP治療中的療效與安全性已經得到臨床廣泛認可，但其應用方式尚無統一標準［7］。早產兒因機體多項功能、神經等發育不成熟以及體重過輕等，對于枸櫞酸咖啡因的耐受限度具有特殊性。但枸櫞酸咖啡因具有較高的脂溶性，給藥劑量控制在5～20mg/（kg·d）通常不會導致血藥濃度大幅波動，且因其半衰期較長應用上限劑量時療效更為理想。同時也應認識到，枸櫞酸咖啡因的用藥劑量達到25mg/kg時患兒的腦動脈血流可減少約20%左右，當劑量下降4h后腦血流可恢復。枸櫞酸咖啡因治療AOP的推薦劑量為20mg/（kg·d），首次用藥24h后以5mg/（kg·d）維持，用藥方式為靜脈滴注。

作者采取進階給藥法，首劑量與給藥方式與常規給藥方式相同，于首次用藥24h后，以10mg/（kg·d）維持，于患兒校正胎齡達34周或連續5～7d內均無呼吸暫停發作時停藥。進階組患兒呼吸暫停癥狀消失時間短于常規組，提示進階給藥起效更加迅速，具有縮短療程的作用。通過對用藥后1d、2d、3d多時點監測兩組患兒的每日發作次數、病情程度、PaO2、PaCO2，結果表明兩種給藥方式均可有效改善AOP患兒的上述四項觀察指標；但進階組患兒的改善整體趨勢優于常規組，提示進階給藥方式可持續改善AOP患兒的呼吸暫停發作次數、病情程度、PaO2、PaCO2。極低體重兒因生命體征較弱，因此均給予重點監護，同時在叩背、體位調整、呼吸道清理等治療過程中均給予輕柔處理，避免對患兒造成操作性損傷，均采取面罩式給氧，并使用最小號面罩以確保給氧效果。本組資料中，對照組有23例患兒應用復蘇氣囊，其中極低體重兒16例；觀察組有25例患兒應用復蘇氣囊，其中極低體重兒18例；因此作者認為極低體重兒呼吸暫停后恢復的困難程度較大，應給予充分重視。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因進階給藥方式治療早產兒呼吸暫停，療效更加理想，相同治療時間內改善幅度更大，值得臨床推廣。

［1］ 宋劍弘,王靖濤,唐首丹.不同劑量枸櫞酸咖啡因治療早產兒呼吸暫停臨床觀察.深圳中西醫結合雜志,2017,27(7):150-151.

［2］ 范莉莉,王婷,王佐.不同劑量咖啡因治療早產兒原發性呼吸暫停的臨床療效研究.中國全科醫學,2017,20(10):1204-1207.

［3］ 邵肖梅,葉鴻瑁,丘小汕.實用新生兒學.第4版.北京:人民衛生出版社,2011:245-247.

［4］ 譚艷鳴,段娓,易明,等.不同劑量枸櫞酸咖啡因在早產兒呼吸暫停中的臨床應用.中國新生兒科雜志,2016,31(2):129-132.

［5］ 徐頌周,胡曉艷,趙方.不同維持劑量咖啡因治療早產兒呼吸暫停的療效比較.兒科藥學雜志,2016,22(9):14-16.

［6］ 徐景武,武兆磊,陳泳濤,等.枸櫞酸咖啡因治療早產兒呼吸暫停臨床應用觀察.中國新生兒科雜志,2015,30(3):215-217.

［7］ 魏彥敏,齊衛斌,翟娜,等.咖啡因治療超低出生體質量兒呼吸暫停的最佳劑量探究.臨床合理用藥,2015,8(2A):100,102.