他克莫司聯合中藥熱敷及激光照射改善白癜風患者的療效及機制

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(1.河北工程大學附屬醫院激光美容科 河北 邯鄲056002；2.河北省衛生監督局;3.邯鄲市第一醫院檢驗科)

白癜風是臨床常見的先天性限局性或泛發性皮膚色素脫失性皮膚病，具有多發性、頑固性的特點，可發生于各年齡段，目前我國發病率約為1%。白癜風患者一般無自覺癥狀，且不會引起機體疼痛，但臨床表現為皮膚上表現出大小不一、形狀、數目不定的白斑，部分患者白斑面積較大，數量較多，且若發生于睫毛、眉毛、頭皮等毛發部位，可使該處毛發變白[1]。因此，白癜風嚴重影響患者皮膚健康與美觀，給患者生活、工作均帶來較大的困擾，甚至可導致心理疾病。此病的臨床發病機制仍未完全明確，但臨床薈萃分析認為其與遺傳、免疫等密切相關[2]。目前該病治療較為困難且治療時間相對較長。因此，對白癜風的治療療效及增強免疫的臨床研究具有十分重要的意義。本院在以往中藥熱敷、激光照射等干預基礎上加用他克莫司治療白癜風，發現效果更理想。現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料經本院倫理委員會批準，選取我院2015年7月至2016年8月期間收治的白癜風患者88例，以隨機數表法分為治療組(n=44)和對照組(n=44)。治療組男28例，女16例，年齡12-69(39.61±17.50)歲，病程0.4-7(2.55±1.81)年，分期包括穩定期15例、活動期29例，共計白癜風皮損63片包括面頸部25片、軀干四肢25片、肢端13片，白斑面積7-59(28.66±7.23) cm2；對照組男26例，女18例，年齡16-64(38.59±18.44)歲，病程0.6-6(2.29±1.95)年，分期包括穩定期14例、活動期30例，共計白癜風皮損67片包括面頸部26片、軀干四肢25片、肢端16片，白斑面積6-61(29.47±8.16)cm2；兩組性別比、病程、白癜風皮損數量、白斑面積等基線資料比較無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2入選標準符合皮膚性病專業委員會色素病學組2003確定的白癜風診斷標準[3]的白癜風患者，即，具有典型臨床表現；非疤痕體質；入組前未系統或局部治療；愿意接受本研究治療方案，并對研究目的和意義知情，且自愿參與，并簽同意書。

1.3排除標準合并嚴重的臟器功能受損或惡性腫瘤疾病；伴發其他自身免疫性疾病；白癜風發生的皮膚部位并發其他皮膚病或感染；治療期間同時服用其他干擾臨床療效的藥物；入組前30d內接受過糖皮質激素、紫外線、光感藥物治療；具有激光照射禁忌癥；對他克莫司軟膏及相關藥物過敏；妊娠及哺乳期婦女；依從性差未能按時完成治療。

1.4治療方法對照組患者給予中藥熱敷與308nm激光照射治療，設備為美國XTRAC巔峰308nm準分子激光治療儀，以氯化氙氣體為工作物質，波長308nm，距患處皮膚1.5cm照射，2次/周；顯示白斑面積明顯消退時適當改為1次/周；照射期間若出現皮膚紅斑或灼痛，適當減量或暫停1次。照射完成后采用我院自制中藥組方熱敷，由雞血藤20g，補骨脂、雞血藤、白芷各12g，血竭2g，冰片1g組成，水煎2次煎至180mL，并加熱至能夠耐受的溫度，將熱敷墊浸于藥液里擰半干(以不滴水為準)，敷于皮損皮膚，保留30min，采用神燈照射以維持溫度，2次/天。治療組在對照組基礎上使用他克莫司軟膏[普特彼，國藥準字J20100016，安斯泰來制藥(中國)有限公司]涂抹于患者皮損處，于熱敷后進行，2次/天。兩組均連續治療至少90天。

1.5療效判定標準[4]痊愈：白斑完全消退，恢復正常膚色；顯效：白斑部分消退或縮小，恢復正常膚色面積占皮損面積≥50%；好轉：白斑部分消退或縮小，但恢復正常膚色面積占皮損面積不足50%；無效：白斑顏色及范圍或數量無變化，恢復正常的膚色面積占皮損面積不足10%甚至范圍擴大。痊愈和顯效計入總有效率。

1.6觀察指標治療后統計兩組白斑面積、膚色恢復情況，其中膚色恢復情況以復色率評估，復色率=(恢復正常皮膚面積/白斑面積)×100%。治療前后分別抽取患者靜脈血4ml，置于EDTA抗凝管中，于4℃冰箱內儲存，于4h內采用流式細胞儀檢測血清CD3+、CD8+水平，以免疫熒光法檢測調節性T細胞CD4+CD25+Treg及CD4+CD25+FOXP3+Treg細胞占CD4+T細胞的比例。

2 結 果

2.1比較兩組臨床治療療效治療組臨床治療總有效率79.55%顯著高于對照組59.09%(P<0.05，表1)。

表1 兩組臨床治療療效比較(例，%)(n=44)

2.2比較兩組治療后白斑面積、膚色恢復情況兩組治療前白斑面積比較無統計學意義(P>0.05)，治療后60天、90天白斑面積較治療前明顯縮小(P<0.05)；且與治療后30d相比，兩組治療后90天白斑面積顯著縮小，復色率顯著升高(P<0.05)；而與對照組相比，治療組治療后60天、90天白斑面積顯著較小，復色率顯著較高(P<0.05，表2)。

表2 兩組治療后白斑面積、膚色恢復情況比較(n=44)

與本組治療前相比，aP<0.05；與本組治療后60天相比，bP<0.05；與同時間對照組相比，cP<0.05。

2.3比較兩組治療后T細胞及調節性T細胞變化情況兩組治療前CD3+、CD8+、CD4+CD25+Treg及CD4+CD25+FOXP3+Treg比較無統計學意義(P>0.05)；兩組治療后CD8+較治療前明顯降低，CD4+CD25+Treg、CD4+CD25+FOXP3+Treg均較治療前明顯升高(P<0.05)，且治療后治療組CD4+CD25+Treg、CD4+CD25+FOXP3+Treg顯著高于對照組(P<0.05)兩組治療后CD3+、CD8+比較無統計學意義(P>0.05，表3)。

表3 兩組治療后T細胞及調節性T細胞變化情況比較(n=44)

與本組治療前相比，aP<0.05；與治療后對照組相比，bP<0.05。

3 討 論

白癜風患者尤其是進展期患者臨床多表現為白斑數目增多，原有白斑面積逐漸增大致使邊界模糊不清，期間可出現同形反應，極大增加臨床治療難度。目前白癜風的確切發病機制尚未完全闡明，臨床研究顯示，進展期白癜風患者血清CD4+、CD4+/CD8+明顯下降，機體免疫功能明顯紊亂，病灶周圍T細胞可發揮殺傷黑素細胞的作用，從而加重病情發展[5]。相關報道指出，CD4+CD25+FOXP3+調節性T細胞具有反向調節機體抗病毒免疫應答的強弱程度的作用，對細胞介導的免疫保護作用具有重要影響，在某些感染性、皮膚病中可作為療效與病情變化指標[6]。李強[7]等的臨床實驗分析白癜風患者外周血中CD4+CD25+FOXP3+調節性T細胞數量存在異常導致機體免疫功能處于失衡狀態，而通過卡介菌多糖核酸等調節患者的細胞免疫功能可有效發揮治療白癜風作用。宋麗新[8]等的分析明確指出，白癜風患者CD4+CD25+Treg、CD4+CD25+FOXP3+Treg百分率與正常人相比有顯著性差異，而CD4+CD25+Treg、CD4+CD25+FOXP3+Treg可對多種免疫細胞發揮抑制效應，對機體的天然免疫和獲得性免疫均可發揮重要的調節作用。因此，有學者認為白癜風在本質上也是一種自身免疫性疾病[9]。

雖然近年來臨床治療技術不斷升級、相關藥物不斷問世，但白癜風的治療仍較為棘手，如何有效改善患者機體免疫成為主要難點之一。一方面自體表皮移植術的療效受多種因素影響而并未廣泛開展，另一方面多數非外科療法均應長期堅持，部分藥物長期使用極易引起不良反應，如補骨脂素及其衍生物等光敏藥物，可誘發皮膚紅腫、水皰；外用皮質類固醇易時皮膚出現局部萎縮現象等[10]。因此中藥、激光照射等相對安全的治療一致獲得臨床普遍關注。白癜風患者皮損部分易受環境的影響發生氧化應激增加和過氧化物聚集，最終直接損傷黑素細胞的，最終加重黑素細胞形成減少。我院自擬中藥熱敷(組方包括雞血藤、補骨脂、雞血藤、白芷、血竭等)發現，熱敷時熱力通過作用滲入受損皮膚，可發揮調和氣血、舒經活絡、活血化瘀、改善病灶微循環的療效。嚴國卿，等[11]的臨場實驗亦論證了中藥外敷對白癜風具有較好的增效作用。另外，激光照射在白癜風的治療中獲得國內外臨床的一致認可，308nm激光照射與常規紫外線照射相比，照射能量可增強數倍，且定位更準確、穿透力更強、安全性更高，對于頑固性、小面積的白癜風也可達到準確的照射，主要通過刺激黑素細胞增生而促進黑素生成[12-13]。尚智偉，等[14]認為308nm準分子激光照射聯合他克莫司軟膏具有溫和介導機體免疫的作用，可逐漸增強白癜風患者免疫功能和機體免疫力。

他克莫司屬于新型免疫抑制劑，在白癜風的治療中，其主要通過抑制鈣調磷酸酶活性達到抑制T細胞活化和相關細胞因子的生成，并且可刺激酪氨酸酶活性的表達，促使黑色素生成；此外，其對促進黑素細胞向黑素母細胞生長，黑素細胞遷移的環境創造有重要價值，外用極大避免了糖皮質激素的不良反應[15]。陸小娟，等[16]的臨床報道通過免疫調節劑(包括他克莫司)干預治療白癜風可提高患者細胞免疫功能和治療有效率。本研究結果顯示治療組臨床治療總有效率79.55%顯著高于對照組59.09%，且與對照組相比，治療組治療后60天、90天白斑面積顯著較小，復色率顯著較高。提示他克莫司聯合中藥熱敷、308nm準分子激光照射治療白癜風可顯著提高臨床療效，縮小皮損面積，改善膚色。兩組治療后CD8+較治療前明顯降低，CD4+CD25+Treg、CD4+CD25+FOXP3+Treg均較治療前明顯升高，其中治療組CD4+CD25+Treg、CD4+CD25+FOXP3+Treg顯著高于對照組。表明他克莫司外用聯合中藥熱敷、308nm激光照射可顯著調節白癜風患者免疫能力，與上述相關研究結論具有一致性。本研究納入的對比數據均為治療90天，而他克莫司外用聯合中藥熱敷、308nm激光照射的遠期效果仍需大樣本量進一步探討。

綜上所述，他克莫司聯合中藥熱敷、308nm激光照射對顯著提高白癜風的臨床療效，調控調節性T細胞CD4+CD25+FOXP3+改善機體免疫機能有重要價值。

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(本文編輯：秦旭平)