個體化劑量利伐沙班用于髖關節置換術后血栓預防的臨床效果*

熊 文，陳 明，鄭 瓊

(湖北省武漢市第四醫院骨科 430033)

深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)形成及肺栓塞是一類嚴重威脅人類健康甚至是生命的疾患。相比物理預防措施，抗凝藥物被認為是預防術后并發DVT更有效的措施[1]。髖、膝關節術后應用利伐沙班抗凝預防DVT形成已為常規，隨著關節置換手術的推廣，術后抗凝藥廣泛應用，其所引起的自發性出血等不良反應也越來越受到人們的重視。根據藥物臨床試驗結果不需要常規監測凝血功能，但根據血栓與止血國際協會[2]及英國血液學專業委員會[3]的建議，在某些情況下推薦監測藥物水平。說明書中提到該藥受體質量影響非常小，不需要根據體質量調節用量。但是既往試驗納入對象已將極端體質量情況排除在外，目前也沒有文獻報道極端體質量患者中使用利伐沙班的經驗。在實際臨床用藥中顯然并不是所有個體都與既往試驗納入對象符合，那么在極端體質量情況下是不是需要調整用量。本研究探討極端體質量情況下調整利伐沙班用量預防骨科大手術后DVT的療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2014年1月至2016年12月初次行THA手術的患者102例，男42例，女60例；年齡24～79歲；<50 kg 75例，>100 kg 27例。<50 kg的患者分為<50 kg試驗組(38例)和<50 kg對照組(37例)，>100 kg的患者分為>100 kg 試驗組(14例)和>100 kg對照組(13例)。本研究經醫院倫理委員會審核通過。各組一般資料見表1。

表1 各組患者的一般資料

1.2方法 采用靜吸復合全身麻醉，所有手術由同一組醫師施行，置換入路采用髖關節后外側入路，切口常規放置引流管。<50 kg 試驗組給予利伐沙班5 mg,<50 kg對照組10 mg,術后6～8 h第1次給藥，24 h 1次，用藥35 d。>100 kg試驗組15 mg,>100 kg對照組10 mg,術后6～8 h第1次給藥，24 h 1次，用藥35 d。

1.3監測指標 術前和術后48 h采集血液，觀察凝血功能、血色素、D-二聚體的變化。記錄切口引流量、其他部位的出血，DVT及PE發生率。

2 結 果

試驗組和對照組的PT延長值、APTT延長值比較差異無統計學意義(P>0.05)。<50 kg試驗組Hb、PLT下降，以及切口引流量少于<50 kg對照組，>100 kg組組內比較差異無統計學意義(P>0.05)。所有患者均無其他部位出血，DVT和PE發生率<50 kg組組內、>100 kg組組內比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 各組臨床指標比較

3 討 論

利伐沙班是Ⅹa 因子抑制劑，其半衰期為5～9 h，而對于老年人其半衰期延長，為11～13 h。利伐沙班的生物利用度受食物影響，無食物影響時約為66%，而與食物同服時可達100%[4]。國外文獻報道[5]，對骨科關節置換術后患者使用利伐沙班與依諾肝素預防VTE，結果顯示：兩種藥物的大出血發生率無明顯差異。EINSTEIN等[6]研究中，患者使用利伐沙班和傳統治療(低分子肝素聯合華法林)，結果顯示相比于傳統組癥狀性VTE的復發率為3.0%，利伐沙班組為2.1%，而兩組中大出血與臨床相關性非大出血事件發生率相似。目前推薦VTE預防時劑量為10 mg(1次/天)；治療時前3周為15 mg(2次/天)，后改為20 mg(1次/天)，療程6～12個月[7]。推薦骨科關節術預防VTE時應于術后6～12 h內首次給藥，膝關節術后推薦使用12 d，骨關節術后推薦使用35 d[8]。

出血是所有抗凝藥物使用中必須要重視的嚴重不良事件，對于新型口服抗凝藥(NOACs)更是如此，因為目前除達比加群外其他NOACs 尚無有效的拮抗劑。雖然大量臨床研究證明NOACs的安全性不劣于傳統抗凝藥物，但是專家建議對于腎功能正常或無高出血風險的患者，在行骨科手術前達比加群與利伐沙班應當停用至少24 h；對于年齡大于或等于75歲或中至重度腎功能不全或高出血風險的患者停用時間應增加1～3 d以便藥物能夠充分清除[9]。

是否需要根據體質量調整抗凝藥物的劑量目前仍然是個有爭議的問題。一些關于內科或者外科患者預防血栓治療的研究表明，根據體質量調節抗凝藥物比如肝素的劑量可以帶來更有效的抗凝效果，并不增加出血風險。然而數據并不完全一致[9]。考慮分布容積及藥代動力學在極端體質量的患者可能產生的變化，口服抗凝藥物包括利伐沙班可能帶來抗凝不足或過度[10]。

ERIKSSON等[11]將726例髖關節置換術后的患者分成6組，分別接受利伐沙班2.5、5.0、10.0、20.0或30.0 mg每日兩次口服或伊諾肝素40 mg皮下注射，結果顯示不同劑量利伐沙班組的主要療效終點發生率相似，但是隨著利伐沙班劑量的增加，出血危險性呈上升趨勢。

極端體質量的患者，無論體質量過大或過小的情況，在臨床試驗和臨床前藥量尋找試驗中都沒有得到體現。在EISTEIN亞分析中，Ⅲ期臨床試驗的參與者體質量60～100 kg，分為<50 kg,50～100 kg和>100 kg,發現體質量與VTE的復發率無關，并且在利伐沙班與維生素K拮抗劑組有相似的VTE復發率，然而這些Ⅲ期臨床試驗都沒有報道BMI>40 kg/m2的病例。來自ISTH的關于肥胖患者使用DOACs的指南中建議不要給BMI>40 kg/m2或者體質量大于120 kg的患者使用DOACs,因為缺乏這類患者的臨床數據[12]。

ARACHCHILLAGE等[13]評估極端體質量對于利伐沙班的影響，在常規臨床應用中使用標準劑量的效果，<50 kg的患者利伐沙班血藥濃度明顯高于其他組，而在50～120 kg及>120 kg的患者利伐沙班血藥濃度無顯著性差異。PT在<50 kg組明顯延長于其他組，APTT則無顯著性差異，血栓復發率及出血發生率與血藥濃度及體質量無關。盡管低體質量患者的血藥濃度高，但是對于臨床結果無影響。與Ⅲ期臨床試驗相比，總體的復發率略高，出血發生率相似，可能與研究的入組量較少有關。并不能確定在極端體質量患者中使用標準劑量利伐沙班的安全性和可靠性。

在接受房顫消融術的患者中使用低于推薦劑量的利伐沙班被證明是有效和安全的，在使用該藥時應考慮患者狀態、年齡、性別、體質量、BMI和腎功能。并且提示該類藥物的實際使用劑量范圍較推薦的更廣[14]。

出血與血栓處于一個微妙的平衡，任何抗凝藥物都需要精準的給藥方案以避免打破該平衡，否則藥效不足出現血栓，或藥效過量導致出血。本試驗比較極端體質量患者常規劑量與非常規劑量對凝血功能，血栓預防效果及出血時間概率的差異。結果發現在非常規劑量組出血事件的發生率低于常規劑量組，血栓發生率兩組間無顯著差異。本研究結果與上訴文獻報道的結果一致，進一步驗證了個體化劑量利伐沙班用于髖關節置換術后血栓預防的有效性和安全性，對說明書中一概使用標準劑量10 mg的給藥方法提出了質疑。不過本試驗的缺陷在于極端體質量患者相對較少導致本試驗的樣本量不足，可進一步擴大樣本量增強可信性；另外凝血功能、血色素變化、D-二聚體變化只采集了術前和術后48 h的數據，缺乏整個給藥過程中的完整數據，在以后的試驗中可以擴大監測范圍，獲取完整數據。

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