血清肌酐正常的2型糖尿病患者腎小球濾過率水平與危險因素分析

李愛琴，何泱，湯正義，王衛慶，寧光

(1.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院內分泌代謝病科、上海市內分泌代謝病臨床醫學中心上海市內分泌代謝病研究所，上海 200025；2.開封市中心醫院內分泌科，河南 開封 475000)

慢性腎臟病變嚴重性的判斷，是根據腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)確定的[1]。在糖尿病微血管并發癥的臨床工作中，檢查與估算GFR并不作為常規項目，尿微量白蛋白與血肌酐檢測值才是最常用的指標。尿微量白蛋白受飲食等因素影響，可能變化較大；血肌酐若超過正常上限，說明患者的病情已經比較嚴重。如何在臨床簡單判斷，仍是不斷在討論的問題。影響GFR的因素很多[2-3]，在糖尿病患者，血糖、血壓作為傳統的致病因素倍受重視，但以同位素GRF作為其腎病病變判斷指標的研究資料較少。本研究以同位素GFR作為腎臟病變的指標，觀察臨床上糖尿病相關指標變化與腎臟病變的危險因素。

1 資料與方法

1.1一般資料連續收集2012年9月至2014年3月在上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院內分泌代謝病科住院的2型糖尿病(T2DM)患者381例(符合WHO1999標準[4])，年齡范圍18～86歲，其中男性257例，女性124例，其一般資料見表1。排除有以下情況的患者：(1)入院時有危及生命的急性代謝紊亂，如糖尿病酮癥酸中毒及高血糖性高滲狀態等；(2)血清肌酐測定值超過本院正常范圍(53～103 μmol·L-1)；(3)合并有嚴重的肝、心等臟器疾病(轉氨酶增高、心衰等)；(4)中、重高血壓(血壓>160/100 mmHg)；(5)妊娠期以及哺乳期婦女。本研究經過上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院醫學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1一般情況與糖尿病病情資料 對入選者收集病史(包括人口學資料、發病診治情況、血糖變化等)、體格檢查(身高、體質量、血壓測定)、生化檢查(見表1)。糖尿病病程從確立診斷時計算。

1.2.2研究方法 99mTc標記的二乙三胺五乙酸(99mTc-DTPA)腎動脈顯像檢測GFR：患者仰臥位，肘靜脈“彈丸”注射，動態采集。應用專用軟件，按照Gates公式[5]，編出計算程序，自動算出總腎GFR及分腎GFR。根據GFR分組，GFR≥90 mL·min-1腎功能正常的納入正常組，GFR≥60～90 mL·min-1腎功能輕度異常納入輕度組，GFR≥30～60 mL·min-1腎功能中度異常納入中度組。同時應用Cockcroft-Gault公式[6]評估eGFR：男性：Cr(mL·min-1) =(140-年齡)×體質量(kg)/72×血肌酐(mg·dL-1)；女性：Cr(mL·min-1)=(140-年齡)×體質量(kg)/85×血肌酐(mg·dL-1)。應用CKD-EPI公式[7]評估eGFR：女性Scr≤0.7，則eGFR=144×(Scr/0.7)-0.329×0.993年齡，女性Scr>0.7，則eGFR=144×(Scr/0.7)-1.209×0.993年齡；男性Scr≤0.9，則eGFR=141×(Scr/0.9)-0.411×0.993年齡，男性Scr>0.9，則eGFR=141×(Scr/0.9)-1.209×0.993年齡。上述公式中eGFR為GFR的估算值，Cr為內生肌酐清除率(臨床常以肌酐為基礎估算eGFR)，Scr(血肌酐)單位為mg·dL-1。

2 結果

2.1一般臨床資料在研究對象中，隨著GFR減少，年齡、糖尿病病程、收縮壓，糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白膽固醇逐漸增加，血漿白蛋白不斷下降，組間比較(F=7.261、10.286、5.273、4.347、6.281、4.962，均P<0.05)，差異有統計學意義。體質量指數(BMI)、舒張壓、總蛋白、膽固醇、三酰甘油及高密度脂蛋白膽固醇組間比較(F=0.861、0.793、1.247、0.913、0.591、0.734，均P>0.05)，差異無統計學意義(見表1)。

2.2糖尿病患者GFR水平與臨床常用腎臟指標間的關系糖尿病患者中，血清肌酐的數值，都在正常范圍內(見表2)；尿免疫球蛋白、尿轉鐵蛋白、尿微量白蛋白、尿α1微球蛋白、尿肌酐、尿蛋白與尿肌酐比值隨GFR的減少而增加，其中，正常組的尿白蛋白值僅稍高于正常值，輕度組的為正常值2倍以上，中度組的基本在4倍以上；而胱抑素在3組間比較差異無統計學意義(F=0.983,P>0.05)。

2.3GFR與CG-eGFR、CKD-EPI-eGFR相關性分析

糖尿病患者，在肌酐正常的情況下，正常組CG-eGFR(121.51±11.26) mL·min-1·(1.73m2)-1高于GFR(114.25±10.73) mL·min-1，中度組CG-eGFR(37.21±8.64) mL·min-1·(1.73m2)-1低于GFR(45.25±8.27) mL·min-1[組間比較，t=3.217、4.328,P<0.01]，而輕度組CG-eGFR(76.56±9.34) mL·min-1·(1.73m2)-1低于GFR(78.43±10.92) mL·min-1，組間比較，t=-1.231，P>0.05)；CG-eGFR隨著GFR的下降而下降，兩者呈正相關關系(r=0.79,P<0.05)。CKD-EPI-eGFR正常組(118.19±10.65) mL·min-1·(1.73m2)-1及中度組(48.32±8.57)均高于GFR正常組(114.25±10.73) mL·min-1及中度組(45.25±8.27) mL·min-1，組間比較，t=2.973、3.124,P<0.05，而輕度組CKD-EPI-eGFR(77.24±9.73) mL·min-1·(1.73m2)-1與GFR(78.43±10.92) mL·min-1組間比較，t=-1.361，P>0.05，差異無統計學意義；CKD-EPI-eGFR隨著GFR的下降而下降，兩者呈正相關關系(r=0.80,P<0.05)。正常組、輕度下降組、中度下降組尿微量白蛋白超過正常上限(3 mg·dL-1)者所占比例分別為14.2%(26/183)、19.5%(31/159)、43.6%(17/39),三組間尿微量白蛋白升高者所占比例呈升高趨勢(P=0.000 2)。

表1 糖尿病381例一般臨床資料比較

注：BMI為體質量指數；SBP為收縮壓；DBP為舒張壓;HbA1c為糖化血紅蛋白；TG為三酰甘油；TC為膽固醇；LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇。與正常組相比,aP<0．01，cP<0．05； 與輕度組相比，bP<0．05

2.4篩查影響GFR的因素

2.4.1ordinal回歸結果 以年齡、病程及糖尿病相關指標為自變量，以GFR3個等級為因變量，對因變量頻數分析后選擇logit作為連接函數進行ordinal等級回歸，結果顯示性別、年齡、糖尿病病程、HbAlc、血肌酐、尿α1微球蛋白、尿肌酐、尿白蛋白與尿肌酐比值是GFR顯著影響因素(β值分別為0.072、0.044、0.022、0.051、0.452、-0.059、0.324、-0.902,P<0.05)，而血壓、膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇并沒有成為危險因素(P>0.05)。見表3。

2.4.2影響GFR的因素調整后結果 將初步回歸中P值較大(P﹥0.05)的變量剔除，使有顯著影響的危險相關因素的作用和程度更突出。改進后的血肌酐及年齡與GFR仍顯著相關(β值分別為0.051、0.076，P<0.000)，糖尿病病程、HbAlC，尿α1微球蛋白、尿肌酐、尿白蛋白/尿肌酐、性別 (β值分別為0.048、0.023、0.454、-0.072、0.324、-0.911,P<0.05) 較改進前相關性更加明顯。見表3。

3 討論

臨床實踐中，常以血肌酐為基礎并考慮年齡、性別、種族等因素來估算eGFR。Bjornstad等[8]對1型糖尿病患者研究顯示，高血糖影響以肌酐為基礎的eGFR的評估，本研究也發現:對血肌酐正常的糖尿病患者來說，CG-eGFR及CKD-EPI-eGFR可能估高或估低腎臟功能，因此，以肌酐為基礎的eGFR在評估糖尿病患者的腎臟功能方面存在一定的局限性。本研究應用99mTc-DTPA腎動脈顯像檢測糖尿病患者GFR，該方法被認為是測定腎臟功能的金標準[9]，減小了GFR估算的誤差。

本研究發現，對比GFR正常的糖尿病患者，GFR輕中度降低與年齡、性別、糖尿病病程、血清肌酐、血糖、蛋白尿及尿肌酐等因素相關，因此，對血肌酐正常的T2DM患者腎臟病變程度進行判斷時，除了考慮血清肌酐值，還應注意年齡、性別、糖尿病病程、血糖、尿蛋白、尿肌酐等多種因素，例如尿蛋白的輕度升高提示GFR可能下降到輕度異常，如果升高超過數倍，腎功能可能已經中等程度下降了。因而本研究的結果對臨床腎臟功能的判斷具有一定的參考意義。另外，本研究結果還能為腎臟損傷的預防提供參考，在眾多與GFR降低相關的因素中，年齡、性別、糖尿病病程等因素可能引起GFR的下降，但這些是不可控制因素，血清肌酐、蛋白尿、尿肌酐等指標是從不同的側面反應了腎臟功能的降低，難以說明這些指標是GFR下降的因或果，而糖化血紅蛋白與GFR呈負相關，即高血糖可能引起GFR的下降，提示對糖尿病患者，血糖控制是預防腎臟損傷的關鍵因素。

表2 糖尿病381例中GFR異常與臨床常用腎臟指標間的關系比較

注：GFR為腎小球濾過率；CG-eGFR 為經Cockcroft-Gault formula估算的腎小球濾過率;CKD-EPI-eGFR為經CKD-EPI formula估算的腎小球濾過率；Scr為血肌酐;Cystatin為胱抑素;URBP為尿視黃醇結合蛋白;NAIGG為尿免疫球蛋白G ；UTFP為尿轉鐵蛋白;UMA為尿微量白蛋白;α1-UMG為尿α1微球蛋白;UCR為尿肌酐;UACR為尿白蛋白/尿肌酐。與輕度組相比，aP<0．01,dP<0．05；與正常組相比，bP<0．01，cP<0．05

表3 糖尿病381例中影響GFR的因素等級回歸結果

注：性別為男=0，女=1；BMI為體質量指數；SBP為收縮壓；DBP為舒張壓； HbA1c為糖化血紅蛋白；TG為三酰甘油；TC為膽固醇；LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇

既往對GFR輕中度異常的糖尿病患者臨床資料分析，其結果之間互有差別。與本研究結果類似，陳燕等[10]的研究是根據尿蛋白的值進行分組，有的已存在血清肌酐升高，分析尿蛋白及GFR的影響因素，也發現年齡、糖化血紅蛋白、糖尿病病程、肌酐等因素與糖尿病患者腎臟功能相關，而本研究選取血清肌酐正常的糖尿病患者，根據GFR進行分組，分析影響GFR的因素。Rodriguez-Poncelas等[11]應用CKD-EPI公式評估eGFR研究中，與研究類似的發現年齡、糖尿病病程、血肌酐及尿蛋白排泄是eGFR的影響因素，但其SBP、HbAlC不隨eGFR的減少而增加，與本研究不符，可能與患者人群、GFR的計算方法及糖尿病治療方案等不同有關。本研究發現血清肌酐正常的糖尿病患者GFR與胱抑素之間無顯著相關性，與Zhang、 Suzuki及李明等研究結果不符[12-14]，可能與早期糖尿病患者高濾過有關。另外，根據本研究的統計結果發現男性對GFR的下降有輕微的保護作用，與既往研究[15]有差異，可能因為本研究中主要收集住院患者，與實際人群有偏差。

本研究入選者總體血糖控制稍差，沒有納入血糖控制良好與血糖控制非常差的患者，這些對結果的分析，尤其是血糖對GFR的影響會形成一定的誤差。本研究中的研究對象在入選時血壓控制良好，但未追蹤其過去血壓控制情況和入院時高血壓藥物應用情況，此外，本研究資料來自出院后的病史資料總結，病史中部分患者吸煙資料不全，故統計時未將吸煙的因素納入。降壓藥物的應用、吸煙等因素可能都與GFR有關，這是本研究的不足。

本研究提示，對血清肌酐正常的糖尿病患者，判斷腎臟病變時應綜合考慮尿蛋白、糖尿病病程、糖化血紅蛋白等多種因素，加強糖尿病腎臟病變的篩查[16]；微量白蛋白尿的出現，意味著腎功能開始異常，需要引起高度關注；預防糖尿病患者腎臟損傷，最主要的還是控制血糖。

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