免疫型腸內營養對食管癌患者術后免疫功能和生活質量的影響

張思文

(中國醫科大學附屬盛京醫院胸外科,遼寧 沈陽 110004)

食管癌是一種較為常見的惡性腫瘤[1]，手術切除是常用的治療方法之一[2]，由于患者術后短期內無法進食，術后常常需要輔以腸外或者腸內營養[3-4]。近些年在其他疾病中的研究顯示，與腸外營養比較，腸內營養有助于降低患者院內感染率、提高患者免疫力、保護胃腸道黏膜屏障等眾多功能[5]。且由于食管癌患者術后禁食時間較長，因此腸內營養在食管癌患者術后的價值越來越得到重視。2014年我國學者官禹等研究顯示，與腸外營養相比，早期腸內營養患者術后排氣時間、排便時間和平均住院時間顯著縮短，術后營養指標和免疫功能顯著改善[6]。最近研究顯示食管癌患者可存在一定的免疫抑制[7]，癌癥患者免疫抑制主要表現為Th1/Th2細胞免疫功能向Th2漂移，而組織微環境中調節性T細胞占優勢，進而介導腫瘤細胞對免疫系統的免疫耐受，與腫瘤的轉移、復發等息息相關[8-9]。免疫型腸內營養在對患者進行腸內營養支持的同時，還可以通過調節免疫系統改善患者免疫功能，可能在食管癌術后患者中具有重要的臨床意義。但目前相關研究較為缺乏。本研究探討了免疫型腸內營養對食管癌患者術后免疫功能和生活質量的影響，具有一定的臨床意義和創新性。現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料自2014年1月至2016年1月，前瞻性收集中國醫科大學附屬盛京醫院收治的食管癌患者80例，納入標準：(1)食管癌(所有食管癌患者均經過術中病理確診)；(2)年齡大于等于18歲且小于等于65歲；(3)無遠處轉移；(4)同意參與本研究。排除標準：(1)合并其他惡性腫瘤；(2)肝腎等臟器功能不全；(3)既往重大心腦血管疾病史；(4)甲狀腺功能不全；(5)免疫系統疾病；(6)血液系統疾病；(7)內分泌系統疾病；(8)急性或慢性感染期；(9)研究期間不配合、放棄、轉院或隨訪期間失訪。本研究中所有患者均知情同意并簽署知情同意書，本研究通過中國醫科大學附屬盛京醫院醫學倫理委員會批準。研究期間，根據納入標準和排除標準，共納入患者80例，所有患者均擇期行食管癌切除術。術后將患者按照完全隨機數字表法，分為觀察組和對照組，每組各40例。兩組患者性別、年齡、組織類型、食管病變長度和臨床TNM分期等一般資料比較均差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

1.2治療方法所有患者入院后，完善相關檢查，如有手術適應證無手術禁忌證，則擇期行“食管癌切除術”，術后所有患者均給予腸內營養支持、鎮痛、補液、抗感染等對癥支持治療。腸內營養支持方案：(1)觀察組：術后第1天仍只給予腸外營養，術后第2天開始經術中放置的腸內營養管給予腸內營養，目標營養支持水平為35 kcal·kg-1，從20 mL·h-1開始，逐日增加5 mL·h-1至目標水平，如患者有腹瀉、腹痛、腹脹等不適癥狀，則適當減量。腸內營養試劑為立適康(西安立邦臨床營養公司，批號20141245)+谷氨酰胺(成都力思特制藥股份有限公司，批號201407AD)。使用至術后第14天。(2)對照組：不給予谷氨酰胺，其余腸內營養支持方案同觀察組。

1.3觀察指標主要觀察指標為兩組患者CD4+T細胞、CD8+T細胞、白蛋白、C反應蛋白、吻合口瘺、切口部位感染、出血、腹瀉、腹脹、腹痛、住院時間和健康相關的生存質量評分(SF-36)。

1.4數據測定(1)CD4+T細胞和CD8+T細胞：抽取靜脈血5 mL，留存在乙二胺四乙酸二鈉試管中，加入單克隆抗體后室溫下避光反應30 min后立刻進行流式細胞儀檢測(Epics XL型流式細胞儀，美國Beckman coulter公司)。(2)健康相關的生存質量評分(SF-36)：總分為100分，得分越高，表明患者生存質量越高[10]。

表1 兩組患者一般資料比較

1.5統計學方法本研究中所有數據分析均采用SPSS 22.0統計軟件完成，P<0.05則認為差異有統計學意義，所有的檢驗均是雙側檢驗。兩組患者白蛋白、球蛋白等計量資料之間的差異采用兩獨立樣本的t檢驗進行統計分析，組內比較采用配對t檢驗；兩組患者吻合口瘺、切口部位感染等計數資料之間的差異采用χ2檢驗或確切概率法進行統計分析。

2 結果

2.1兩組患者免疫功能比較兩組患者術后第1天CD4+T細胞和CD8+T細胞比例均差異無統計學意義[(25.85±2.21)%比(25.08±2.09)%,P=0.111]和[(29.18±3.44)%比(28.75±3.41)%,P=0.576]。與對照組比較，觀察組患者術后第7天和第14天CD4+T細胞比例顯著增高[(27.74±2.65)%比(25.29±2.74)%,P<0.001和(27.95±2.715)%比(25.52±2.47)%,P<0.001]；第7天和第14天CD8+T細胞比例顯著增高[(30.85±2.79)%比(28.44±2.69)%,P<0.001和(30.91±3.79)%比(29.07±3.64)%,P=0.030]。

2.2兩組患者白蛋白和C反應蛋白水平比較兩組患者術后第1天和第14天白蛋白均差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者術前C反應蛋白差異無統計學意義[(18.58±5.39)mg·L-1比(19.12±6.24)mg·L-1,P=0.617]。與對照組比較，觀察組患者術后第14天C反應蛋白顯著降低[(7.37±2.85)mg·L-1比(11.57±4.85)mg·L-1,P<0.001]。見表2。

2.3兩組患者術后并發癥比較兩組患者術后切口部位感染、腹瀉、腹脹和腹痛等均差異無統計學意義(P>0.05)。兩組均無患者發生吻合口瘺和出血。見表3。

2.4兩組患者住院時間和健康相關的生存質量比較與對照組比較，觀察組患者住院時間顯著縮短[(21.73±3.26)d比(24.38±4.28)d,P=0.002]；術后第14天健康相關的生存質量評分顯著增高[(79.57±8.57)分比(74.38±7.12)分,P=0.035]。

3 討論

癌癥患者常常伴有一定程度的免疫抑制，2015年學者Kiyomi等[9]研究顯示乳腺癌組織中Th1/Th2/Th17細胞因子與腫瘤分期有關。2011年Krohn等[11]研究同樣顯示乳腺癌患者可存在Th1/Th2細胞免疫失衡，手術切口原發腫瘤后有助于促進細胞免疫向Th1細胞免疫漂移。2014年HONG等[7]研究顯示食管癌患者放化療后存在免疫抑制，主要表現為Th1/Th2平衡功能失調，使用熱溫療法有助于改善患者免疫功能。鑒于免疫功能在機體抗腫瘤細胞中的重要性，探討免疫型腸內營養對食管癌患者術后免疫功能的影響具有十分重要的臨床意義。目前相關研究較為缺乏，因此本研究具有一定的創新性和臨床意義。本研究顯示與普通的腸內營養相比，免疫型腸內營養顯示提高了患者CD4+T細胞和CD8+T細胞水平。CD4+T細胞和CD8+T細胞分別是免疫系統的重要組成部分。在白介素-2的介導下，CD4+T細胞可以分化為Th0，并進一步分化為Th1和Th2細胞，分別介導細胞免疫和體液免疫[12-14]。CD8+T細胞可以分化為細胞毒性T細胞，細胞毒性T細胞是機體殺滅腫瘤細胞的主要細胞。腫瘤細胞產生免疫耐受的主要機制是通過降低腫瘤微環境中CD8+T細胞水平，進而減少免疫系統對腫瘤細胞的殺傷作用。提高CD4+T細胞和CD8+T細胞水平有助于增強機體對腫瘤細胞的殺傷作用。在其他腫瘤患者中的研究尚顯示免疫抑制程度與臨床預后相關[15]。但本研究未對兩組患者臨床預后進行長期跟蹤，這是本研究的主要不足。另外，本研究顯示免疫型腸內營養顯著降低了患者術后C反應蛋白水平，顯示其有助于降低患者術后體內炎性反應，促進患者快速康復，并改善患者生活質量。

表2 兩組患者白蛋白和C反應蛋白水平比較

表3 兩組患者術后并發癥比較/例(%)

本研究中所采用的免疫型腸內營養是在普通腸內營養中加入谷氨酰胺，其是淋巴細胞分泌、增殖和維持其正常功能的必須成分，因此可以作為免疫調節劑。谷氨酰胺還可以增加腫瘤壞死因子、白介素-1等炎性因子，從而提高患者體內抵抗力，發揮抗腫瘤作用。提供外源性谷氨酰胺可明顯增加危重病人的淋巴細胞總數、T淋巴細胞和循環中CD4/CD8的比率，增強機體的免疫功能。2016年我國學者章露文等[16]研究同樣顯示在腸內營養中加入谷氨酰胺有助于提高患者IL-6水平，但該研究觀察指標較少，僅僅觀察了兩組患者IgM、CD4+T細胞、IL-6和谷氨酰胺水平，相比較而言，本研究系統性地觀察了兩組患者免疫功能、炎性反應、并發癥、生活質量等指標，更具臨床意義。

[1] GHARAI L,VERMA V,DENNISTONENNISTON KA,et al.Radiation therapy and cardiac death in long-term survivors of esophageal cancer:An analysis of the surveillance,epidemiology,and end result database[J].PLoS One,2016,11(7):e0158916.DOI:10.1371/journal.pone.0158916.

[2] WU SG,XIE WH,ZHANG ZQ,et al.Surgery combined with radiotherapy improved survival in metastatic esophageal cancer in a surveillance epidemiology and end results population-based study[J].Sci Rep,2016,6(2):28280-28288.

[3] MIYATA H,YANO M,YASUDA T,et al.Randomized study of the clinical effects of ω-3 fatty acid-containing enteral nutrition support during neoadjuvant chemotherapy on chemotherapy-related toxicity in patients with esophageal cancer[J].Nutrition,2017,33:204-210.

[4] TAKESUE T,TAKEUCHI H,OGURA M,et al.Erratum to:A prospective randomized trial of enteral nutrition after thoracoscopic esophagectomy for esophageal cancer[J].Ann Surg Oncol,2016,23(12):1074-1082.

[5] PENG L,WU LG,LI B,et al.Early enteral nutrition improves intestinal immune barrier in a rat model of severe acute pancreatitis[J].J Hepatobiliary Pancreat Sci,2016,23(11):681-687.

[6] 官禹.食管癌患者術后腸內營養臨床效果分析[J].局解手術學雜志,2014,23(3):247-250.

[7] HONG M,JIANG Z,ZHOU YF.Effects of thermotherapy on Th1/Th2 cells in esophageal cancer patients treated with radiotherapy[J].Asian Pac J Cancer Prev,2014,15(5):2359-2362.

[8] NUNEZ C,LOZADA-REQUENA I,YSMODES T,et al.Immunomodulation of Uncaria tomentosa over dendritic cells,il-12 and profile TH1/TH2/TH17 in breast cancer[J].Rev Peru Med Exp Salud Publica,2015,32(4):643-651.

[9] KIYOMI A,MAKITA M,OZEKI T,et al.Characterization and clinical implication of Th1/Th2/Th17 cytokines produced from three-dimensionally cultured tumor tissues resected from breast cancer patients[J].Transl Oncol,2015,8(4):318-326.

[10] ANTIPOVA EI,SHIBKOVA DZ.[Evaluation of the life quality of specialists in the social work with the use of the SF-36 Questionnaire][J].Gig Sanit,2016,95(4):369-375.

[11] KROHN M,LISTING M,TJAHJONO G,et al.Depression,mood,stress,and Th1/Th2 immune balance in primary breast cancer patients undergoing classical massage therapy[J].Support Care Cancer,2011,19(9):1303-1311.

[12] HIRAHARA K,NAKAYAMA T.CD4+T-cell subsets in inflammatory diseases:beyond the Th1/Th2 paradigm[J].Int Immunol,2016,28(4):163-171.

[13] JANKOVIC D,FENG CG.CD4(+) T cell differentiation in infection:Amendments to the Th1/Th2 axiom[J].Front Immunol,2015,6(4):198-206.

[14] PEREZ-MAZLIAH D,LANGHORNE J.CD4 T-cell subsets in malaria:TH1/TH2 revisited[J].Front Immunol,2014,5(3):671-679.

[15] PAWAR VK,PANCHAL SB,SINGH Y,et al.Immunotherapeutic vitamin E nanoemulsion synergies the antiproliferative activity of paclitaxel in breast cancer cells via modulating Th1 and Th2 immune response[J].J Control Release,2014,196(12):295-306.

[16] 章露文,黃娟,張晴,等.免疫型腸內營養劑對食管癌患者術后影響的探討[J].醫藥論壇雜志,2016,37(3):8-9.