局部晚期非小細胞肺癌三維適形放射治療致放射性肺損傷相關因素探討

唐正中,胡宗濤,王崇,魏磊,劉美琴

(解放軍第一〇五醫院腫瘤三科,安徽 合肥 230031)

三維適形放射治療(three dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT)是指通過一系列不同權重，不同射野形狀和大小，從不同的方位向靶區進行分散照射的多個射線束照射技術，并采用與病灶形狀一致的適形擋鉛，使得高劑量區在三維空間與靶區形狀一致，同時降低靶區周邊正常組織的劑量[1]。放射性肺損傷(radiation-induced lung injury,RILI)是胸部腫瘤放射治療最主要毒副反應之一，文獻報道臨床發生率為5%～36%[2]，影響患者的治療及預后，嚴重者可導致死亡。筆者總結解放軍第一〇五醫院局部晚期非小細胞肺癌三維適形放射治療RILI發生的情況，并就影響因素進行分析,旨在優化放療方案，避免放射性肺損傷的發生。

1 資料與方法

1.1一般資料2014年1月至2015年6月解放軍第一〇五醫院收治經纖維支氣管鏡或經皮穿刺活檢病理證實局部晚期非小細胞肺癌患者64例進行三維適形放射治療技術，均未手術且無放療禁忌證，簽署知情同意書同意此項研究，同時經解放軍第一〇五醫院倫理委員會批準。其中男44例，女20例，年齡范圍43～84歲，年齡(59.1±2.3)歲，卡氏評分≥70。病理分型為鱗狀細胞癌47例，腺癌17例；接受同期化療患者33例,新輔助或輔助化療41例。臨床分期Ⅲa期35例，Ⅲb期29例。病灶直徑4.1～9.6 cm，中位數6.5 cm，平均值7.3 cm。PTV 291.2～1 026.8 cm3，中位數528.0 cm3，平均值493.7 cm3。

1.2放療方法采用水解塑料成形技術固定，雙臂上抬交叉置額頂。患者保持平靜呼吸,行螺旋CT掃描,范圍從頸中線到膈肌下3 cm包括全肺組織，層厚3 mm，獲得定位圖像，核準Z線值及患者體表標記點的X、Y、Z坐標參數及重復擺位讀數，以不易移動的骨性標志作為體表標記點,將定位掃描所獲得的定位圖像經網絡傳輸到Pinnacle3 10.0治療計劃系統。靶區勾畫：在三維重建后的CT圖像的肺窗下上逐層勾畫大體腫瘤體積(gross target volume,GTV)，鱗癌GTV外放6 mm得到臨床靶體積(clinical target volume,CTV)，腺癌GTV外放8 mm得到CTV，CTV外擴5 mm得到計劃靶體積(planning target volume,PTV)。若患者的肺功能較差或CTV較大，則適當手工修改CTV，根據患者的肺功能狀況及呼吸幅度。適當加大患者上下PTV的外擴范圍，最大至CTV外10～15 mm。放射治療劑量46～70 Gy(中位劑量為60 Gy)，5次/周，1.8～2.0 Gy/次。正常組織劑量限值：脊髓Dmax≤45 Gy，食管Dmax≤60 Gy，肺V5≤65%，肺V20≤25%，肺V30≤20%。

1.3化療方法接受同期化療33例，新輔助或輔助化療41例。化療方案：采用紫杉醇(Hospira Australia Pty Ltd生產，生產批號H20090175)或多西紫杉醇(RhonePoulencRorer生產，生產批號X20010341)+順鉑(江蘇豪森藥業股份有限公司生產，生產批號40300812)或卡鉑(齊魯制藥有限公司生產，生產批號0182092H0)

一線方案靜脈滴注，其中紫杉醇(135～175)mg·m-2(第1天)，多西紫杉醇(65～75)mg·m-2(第1天)；順鉑(80～100)mg·m-2(第2、3天)，卡鉑(300～350)mg·m-2(第2天)；21～28 d為1個周期，共完成2～6個周期。

1.4放射性肺炎的診斷標準依據美國腫瘤放射治療協作組RTOG制定的放射性肺不良反應診斷及分級標準，分為0～5級。治療前后無明顯癥狀或體征變化為0級； 放療后出現輕微咳嗽，或有氣喘氣促現象為1級；咳嗽呈持續性，需藥物方可緩解，運動后出現氣喘為2級；咳嗽嚴重，靜息狀態下有氣喘、氣促，藥物不能緩解，影像學檢查提示為放射性肺炎。糖皮質激素治療有效為3級；出現呼吸困難，需吸氧或輔助通氣為4 級；患者因通氣障礙，肺功能衰竭死亡為5級。

1.5隨訪通過電話、門診等完成隨訪，隨訪截止時間為2016年7月，隨訪時間均超過12個月，全組隨訪率100%。

1.6統計學方法用SPSS 19.0統計軟件進行統計學分析，單因素分析采用χ2檢驗，多因素分析采用logistics多元回歸模型進行。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

64例接受3D-CRT的局部晚期非小細胞肺癌患者RILI的發生率是35.94%，單因素分析發現吸煙、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、是否接受同期化療、放療總劑量、接受超過某劑量照射的肺體積占全肺總體積的百分比(肺V5、V10、V20、V30)、平均肺受量(Mean lung dose, MLD)及PTV與RILI發生率有關(P<0.05)。多因素分析顯示是否接受同期化療、V5、PTV及放療總劑量是RILI發生率的獨立因素。 見表1～3。

表1 64例非小細胞肺癌患者多因素預后分析

注：接受超過某劑量照射的肺體積占全肺總體積的百分比,相應地記為V5、V20；PTV為計劃靶體積

表2 64例非小細胞肺癌患者臨床及治療因素單因素分析

注：COPD為慢性阻塞性肺疾病；KPS評分指Karnofsky(卡氏，KPS，百分法)功能狀態評分標準

表3 64例非小細胞肺癌患者劑量學因素單因素分析/

注：接受超過某劑量照射的肺體積占全肺總體積的百分比,相應地記為V5、V10、V20、V30；MLD為平均肺受量；GTV為大體腫瘤體積；PTV為計劃靶體積

3 討論

RILI是胸部腫瘤放療重要毒性反應之一，臨床上將RILI分為放射性肺炎(RP)和放射性肺纖維化(RF)，放射性肺炎常在放療中到放療后3個月出現，一般表現為干咳、發熱、氣促等，重者可出現嚴重的呼吸困難、呼吸衰竭甚至死亡[3]。眾多研究顯示臨床因素、治療因素、計量學因素及生物學因素都與RILI發生密切相關，本研究通過對接受3D-CRT治療的64例局部晚期非小細胞肺癌患者進行隨訪、分析，以期得出RILI發生相關因素，為臨床優化治療方案提供參考。

本研究中接受3D-CRT的局部晚期非小細胞肺癌RILI的發生率是35.94%，與Palma等[4]研究報道基本一致。Parashar等[5]研究發現接受同步化療的患者，RP的發生率為63%， 而未行化療患者RP發生率僅為16%，且應用紫杉醇+卡鉑方案的患者RP發生率更高。本研究單因素分析和多因素分析結果均顯示是否接受同期化療與RILI發生率顯著關，但與輔助或新輔助化療周期數無關，入組患者采用紫杉醇或多西紫杉醇+順鉑或卡鉑方案，因樣本量小，未行不同化療方案間分析。

Barriger等[6]研究指出：MLD和接受超過某劑量照射的肺體積占全肺總體積的百分比(肺V5、V10、V20、V30、V40、V50和V60)是3D-CRT治療NSCLC后RP的獨立危險因素，較其他臨床因素具有更高的準確性。王謹等[7]研究報道，MLD、V20、V30、V40、V50對同期放化療非小細胞肺癌重度急性放射性肺炎均具有預測意義。本研究單因素分析顯示放療總劑量、V5、V10、V20、V30、MLD及PTV與RILI發生率有關。多因素分析顯示V5、PTV及放療總劑量是RILI發生率的獨立因素,統計學處理差異有統計學意義。與文獻[8-9] 報道的基本一致。

王瑾等[7]研究顯示腫瘤位于右中肺、下肺者SARP發生率高于位于其他部位者。Bradley等[10]對來自2個數據庫(華盛頓大學和RTOG9311)的324例患者進行綜合分析發現，腫瘤位置越低MLD越高，具有更高的RILI發生率。本研究單因素分析顯示腫瘤位置與RILI無明顯相關性，但下肺發生RILI概率為63.16%，略高于上肺的RILI發生率(50%)。文獻[8]報道，原發灶部位及合并COPD是最終與重度急性放射性肺炎有關的影響因素，而本研究單因素分析顯示COPD為RILI相關因素。本研究顯示吸煙是RILI的危險因素，一些研究[11]顯示吸煙是RP的獨立保護因素，考慮可能與吸煙所致的低氧和免疫抑制作用使吸煙患者肺的耐受性增加有關。有研究指出[12]，由吸煙、COPD引起的和通氣功能障礙等并發癥均會使RP危險性增加，建議放療前檢測肺彌散功能以評價肺功能狀況。

通過研究我們得到以下啟示，肺組織作為并聯器官，在放射治療中應注意受照體積及受照劑量，同時若患者高齡、同期化療、V5及放療總劑量高、計劃靶體積大，則需優化治療方案及采取預防措施避免放射性肺損傷的發生。

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