西那卡塞聯合小劑量骨化三醇治療終末期腎臟病繼發性甲狀旁腺功能亢進的療效分析

田媚

(重慶市大足區人民醫院腎內科,重慶 402360)

近年來醫療科技不斷發展進步，終末期腎病采用腎替代療法治療不斷被普及，血液透析及腹膜透析患者的生活質量得到了不斷提高，生存期不斷延長，但是并發癥也伴隨患者的治療過程。其中骨代謝紊亂與礦物質丟失是終末期腎病患者的重要并發癥之一[1]。具體的生理病理學改變為磷酸鹽代謝紊亂、繼發性甲狀旁腺功能亢進(甲旁亢)與透析患者死亡危險性增加，嚴重影響患者的生存質量。研究發現降低該類患者的血磷水平、改善甲旁亢是改善患者生存質量的重要手段[2-4]。如果能進行合理的臨床干預，則可有效緩解患者體內的代謝紊亂情況，從而改善各類臨床癥狀[5]。本研究觀察運用常用的臨床干預方法后終末期腎病繼發甲旁亢患者血磷、血鈣及全段甲狀旁腺激素(iPTH)代謝情況，以探討不同的臨床干預手段的臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1一般資料重慶市大足區人民醫院2013年1月至2016年5月確診為終末期腎臟病繼發性甲旁亢患者150例，患者透析時間為(56.6±12.5)個月，年齡為(62.4±10.9)歲，其中男性74例，女性76例，納入研究患者的原發病為慢性腎小球腎炎62例，糖尿病腎病48例，狼瘡性腎炎20例，高血壓腎病10例，乙肝相關腎炎5例，慢性移植腎病3例，梗阻性腎病2例。所納入研究患者的臨床診斷均達到了終末期腎病的診斷標準，并均進行血液凈化治療，其中腹膜透析患者107例，血液透析患者共43例。其中有28例患者在治療前經彩超、ECT檢查證實為甲狀旁腺增生伴結節形成，直徑在10 mm以上，其中2例在分組用藥治療前采取了甲狀旁腺切除術，并出現術后復發。將以上患者區組隨機化分為三組。分別采用骨化三醇沖擊治療、西那卡塞治療、西那卡塞聯合小劑量骨化三醇治療。組間的疾病類型及患者基線水平、一般資料等比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2納入標準①iPTH大于300 pg·mL-1，達到終末期腎病診斷標準；②病情穩定，接受常規透析治療≥3 個月。本研究所有患者均在入組前簽署知情同意書，且研究通過重慶市大足區人民醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.3排除標準①疑似或確診的惡性腫瘤；②嚴重心腦血管疾病；③嚴重肝臟、膽道疾病；④吞咽困難；⑤胃腸道疾病，包括潰瘍性結腸炎、活動性消化性潰瘍、腸狹窄、克羅恩病。

1.4研究方法終末期腎臟病受試者給予基礎治療，包括控制飲食、控制基礎疾病等藥物治療，所有患者均配合低蛋白、低磷飲食。其中骨化三醇沖擊治療組根據甲狀旁腺素水平調整用藥劑量：iPTH 300～500 pg·mL-1時，每次口服1～2 微克/次，2次/周，iPTH 500～1 000 pg·mL-1，每次口服2～4 微克/次，2次/周，iPTH>1 000 pg·mL-1，每次口服4～6 微克/次，2次/周；西那卡塞治療組采用鹽酸西那卡塞片口服，初始劑量為 25 mg·d-1，整片吞服；隨后每2～4 周調整 1 次劑量，根據患者耐受情況最大劑量 75 mg·d-1。西那卡塞聯合小劑量骨化三醇組在西那卡塞治療組基礎上口服骨化三醇膠丸，初始計量為 0.25 μg·d-1，每2～4 周調整 1 次劑量，最大劑量0.5 μg·d-1。所有患者在采用低鈣透析液( 1.25 mmol·L-1) 治療，總療程6 個月。使用PCR 儀(美國AB17300 羅氏Z480) TaqMan RNA 試劑盒，采用逆轉錄實時定量聚合酶鏈反應(RT-PCR)的方法對甲狀腺素表達量進行檢測。血鈣采用西門子2400偶氮砷Ⅲ法檢測，血磷采用西門子2400直接紫外法。iPTH應用西門子XP化學發光法檢測。

1.5研究觀察指標分別觀察三組患者iPTH及血鈣與血磷水平，觀察三種不同干預方法的治療效果。iPTH清除率=(治療前-治療后表達水平)/治療前表達水平×100%。

2 結果

2.1甲狀旁腺素的表達量與臨床病例特征之間的相關性血液透析前患者外周血甲狀旁腺素的表達量為0.476，95%CI為0.393～0.579。表達量低于平均值的有75例，高于平均值的有75例，甲狀旁腺素表達量(與正常對照組的甲狀旁腺表達量的比值)在年齡、性別方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 繼發性甲旁亢150例甲狀旁腺素的表達量與病例特征的相關性

2.2治療前及治療6個月后三組患者的iPTH及血清鈣磷清除效果經正態性檢驗，iPTH水平不服從正態分布，采用中位數和四分位數間距描述其分布情況，采用Wilcoxon秩和檢驗比較治療前后組內差異，采用Kruskal-Wallis H檢驗分別比較治療前和治療后組間差異，結果顯示如下：治療6個月結束后西那卡塞聯合小劑量骨化三醇治療組、西那卡塞治療組、骨化三醇沖擊治療組的iPTH水平與治療前比較明顯下降。全段甲狀腺激素清除率服從正態分布，采用單因素方差分析比較組間差異，采用LSD法進行組間兩兩比較，結果顯示西那卡塞聯合小劑量骨化三醇治療組iPTH水平低于西那卡塞治療組，西那卡塞治療組低于骨化三醇沖擊組，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3治療前及治療6個月后三組患者的血鈣與血磷水平比較治療前后血鈣和血磷水平均服從正態分布，采用配對t檢驗比較組內治療前后差異，結果顯示治療6個月結束后骨化三醇沖擊組血鈣、血磷水平與治療前相比均明顯升高(P<0.05)；而西那卡塞聯合小劑量骨化三醇組、西那卡塞治療組的血清磷與治療前比較明顯下降(P<0.05)；治療后6個月西那卡塞聯合小劑量骨化三醇血鈣水平未見明顯變化(P>0.05)，西那卡塞治療組的血鈣水平與治療前相比下降(P<0.05)，三組血鈣、血磷治療后經單方差分析檢驗，結果顯示差異有統計學意義(F=15.067，P<0.001；F=10.203，P<0.001)，見表3。

3 討論

研究發現相當一部分達到終末期腎病的患者的鈣磷未得到良好控制，導致鈣磷代謝紊亂，嚴重影響患者的生活質量，容易繼發甲旁亢。機體的鈣敏感受體可有效調節甲狀旁腺素基因及細胞的增殖與轉錄，同時也是甲狀旁腺細胞表面調控甲狀旁腺素分泌的重要受體，因此如何提高該受體的感應效率是治療終末期腎病繼發甲旁亢的重要手段[6-8]。

表2 治療前及治療6個月后三組繼發性甲旁亢患者的iPTH水平及清除效果

注：與西那卡塞組比較，aP<0.05；與骨化三醇沖擊組比較，bP<0.01

表3 治療前及治療6個月后三組繼發性甲旁亢患者的血鈣與血磷水平分析

注：與西那卡塞治療組比較，aP<0.01；與骨化三醇沖擊組比較，bP<0.01

骨化三醇作為選擇性的維生素D受體激動劑，不僅可降低甲狀旁腺相關基因的轉錄，還可以作用于甲狀旁腺，減少甲狀旁腺細胞的增殖，抑制甲狀旁腺激素的分泌與合成，反饋性抑制甲狀旁腺激素的生成，同時可提高血鈣的水平，促進腸道對鈣離子的吸收[9-13]。西那卡塞具有較高的生物活性，作為一種擬鈣劑，可增強鈣離子與活性維生素D對甲狀旁腺分泌的抑制作用，上調鈣敏感受體及維生素D的表達水平，調控甲狀旁腺細胞的增殖周期，抑制甲狀旁腺分泌，降低甲狀旁腺腺體的體積。以上兩種藥物的聯合使用可在降低甲狀旁腺激素的基礎上，降低低鈣血癥的發生率[14-18]。

本研究觀察3種臨床上常用的治療終末期腎病繼發甲旁亢的方法，結果顯示，在治療6個月之后骨化三醇沖擊治療組血鈣、血磷與治療前比較明顯升高，而iPTH明顯下降；西那卡塞治療組與西那卡塞聯合小劑量骨化三醇治療組血清磷水平、iPTH與治療前比較明顯下降，且西那卡塞聯合小劑量骨化三醇治療組血鈣水平未見明顯影響，而單純西那卡塞治療組的血鈣水平較治療前比明顯下降。西那卡塞聯合小劑量骨化三醇治療對終末期腎病繼發甲旁亢患者的血磷均具有較好的控制作用，并可良好的調節iPTH，且不影響血鈣的水平，不易出現低鈣血癥。

綜上所述，西那卡塞聯合小劑量骨化三醇治療能有效降低終末期腎病繼發甲旁亢患者血磷及甲狀旁腺素，可以良好控制血鈣水平，不易出現低鈣血癥，降低骨饑餓綜合征的發生，療效顯著。但是如何停藥、停藥后的后續控制問題目前還未能達成統一的治療方案，在接下來的工作中我們將對藥物的長期臨床療效及安全性進行進一步觀察及研究。

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