來氟米特和環磷酰胺治療難治性腎病綜合征臨床對照研究的Meta分析

汪飛，胡順金，王紅宇，程蔚蔚，鄭兆國，徐雷，江曉莉

(1.安徽省利辛縣人民醫院腎內科，安徽 亳州 236700；2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院腎病科，安徽 合肥 230031)

難治性腎病綜合征(refractory nephrotic syndrome,RNS)是腎病綜合征(nephrotic syndrome,NS)的一種類型，是指在足量激素治療8至12周以上病情仍未緩解的腎病綜合征，該病癥經久不愈可誘發嚴重感染、急性腎功能衰竭、血栓栓塞綜合征等致命的并發癥，最終發展成為慢性腎衰竭，給病人造成巨大的身體負擔和經濟負擔，甚至威脅生命[1]。來氟米特(leflunomide,LEF)為具有抗增殖活性的異噁唑類衍生物，能抑制二氫乳清酸合成酶，通過抑制嘧啶的全程生物合成，從而直接抑制淋巴細胞和B細胞的增殖。此外，本品還能抑制酪氨酸激酶的活性，抑制核因子-KB的活化和基因的表達，抑制細胞因子、黏附分子的表達，抑制抗體產生、分泌及NO的生成，故具有抗炎作用[2]。LEF目前臨床上已經被廣泛應用于治療狼瘡性腎炎及RNS，并且取得肯定療效[3]。為進一步了解LEF 治療RNS的可行性，本研究借助Meta分析的方法，對LEF與環磷酰胺(CTX)治療RNS的有效性與安全性進行比較，以供臨床治療難治性腎病綜合征提供參考。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1納入標準 (1)研究類型：隨機對照試驗和半隨機對照試驗；(2)研究對象：臨床上符合RNS的診斷標準；(3)觀察指標：有效性指標[1]有完全緩解率、部分緩解率、總緩解率(總緩解率=完全緩解率+部分緩解率);安全性指標有不良反應發生率；(4)干預措施：LEF聯合激素與CTX聯合激素間的對照，并且要求對給藥的途徑、劑量及臨床療程有描述；(5)Jadad評分量表(Jadad scale)[4]≥3 分。

1.1.2排除標準 (1)研究類型為非隨機對照試驗；(2)研究對象合并嚴重的并發癥，如感染、腎功能衰竭、肝功能異常及血栓栓塞等；(3)文獻試驗設計不嚴謹；(4)采用LEF或CTX以外的治療方案；(5)無法獲得全文的文獻；(6)同一作者一文多投，只采用一份；(7)綜述性文獻、教科書內容、讀者來信、社論、評述等；(8)Jadad評分[4]<3 分。

1.2資料檢索

1.2.1應用計算機檢索資料庫包括 EBSCO、BMdisc、PubMed、EMBASEC及CNKI期刊全文數據庫。時間跨度為1980年1月至2016年6月。

1.2.2手工檢索 《腎臟病透析與移植雜志》《中華腎臟病雜志》《中國循證醫學雜志》《中華內科雜志》《中華醫學雜志》等雜志。

1.2.3檢索策略 英文檢索詞包括：renitent、arava、steroid-resistant、refractory、randomized-controlled-trial、steroid-depen-dent、nephropathy、leflunomide、nephrotic syndrome、controlled-clinical-trial、randomized-trial、clinical-trail。中文檢索詞包括：難治性腎病綜合征、激素依賴型腎病綜合征、激素抵抗型腎病綜合征、來氟米特、隨機對照試驗。

1.3資料提取與質量評價

1.3.1資料提取 由兩位文獻評價員先對文獻進行相關檢索，然后逐一閱讀文獻，同時收集信息，統一歸類，保存文獻信息。采集的信息內容包括：題目、作者、研究方法、研究對象、治療方法、統計方法及不良反應等。

1.3.2質量評價 按照質量評價標準，對納入文獻進行逐一質量評價。通過分析隨機分配方法的正確性，有無應用盲法，有無應用意向分析，有無統計失訪和退出的例數，有無采用分配隱藏，對文獻進行分級。均滿足條件者，發生偏倚的可能性最低，評定為A 級；僅1條及以上標準滿足的話，則偏倚的可能性增大，評定為B級；若無1條完全滿足，則該研究發生偏倚的可能性最高，評為C級。

1.4統計學方法采用RevMan 5.0系統軟件對數據進行分析。數據異質性分析，采用χ2檢驗(檢驗標準為α=0.05)，當P<0.05時，采用隨機效應模式，當P>0.05時，采用固定效應模式。計數資料用風險比(RR)，計量資料用加權均數差(WMD)，各統計量均以95%可信區間(CI)表示。以效應量為橫坐標，以效應量的標準誤為縱坐標，檢驗發表偏倚。

2 結果

2.1檢索結果總共檢索到符合條件的文獻有107篇，無英文文獻。首先通過閱讀題目和摘要，篩選出28篇研究文獻，再通過閱讀文獻全文，逐一評價，最后納入10篇符合條件的隨機對照試驗文獻。研究地點均為中國。

2.2納入研究的特點納入的病例均為RNS，共包括511例患者，其中治療組261例，對照組250例。納入研究的10篇文獻基本情況見表1。

2.3納入研究的質量評價在納入的10篇文獻，均RCT，患者均為RNS；其中10篇文獻對完全緩解率、部分緩解率做了臨床評價；其中2篇文獻對復發率做了臨床評價；其中6篇文獻對激素不良反應發生率做了臨床評價，其余4篇有提及不良反應，但未說明例數。僅有1篇文獻對退出與失訪做了描述。有8篇文獻對基線進行了統計分析(P>0.05)，有2篇提及，但無統計學分析。10篇文獻有無采用盲法，均無說明。見表2。

2.4Meta分析的結果應用RevMan 5.0統計軟件對完全緩解率、部分緩解率、總緩解率及不良反應發生率進行統計分析。①合并結果的森林圖結果顯示：完全緩解率異質性檢驗P=0.49，總緩解率RR合并值1.14，95%CI為0.93～1.40，P=0.22。部分緩解率異質性檢驗P=0.97，部分緩解率RR合并值1.04，95%CI為0.84～1.29，P=0.70?？偩徑饴十愘|性檢驗P=0.63，總緩解率RR合并值1.08，95%CI為1.00～1.18，P=0.06。激素不良反應發生率異質性檢驗P=0.47，激素不良反應發生率OR合并值0.40，95%CI為 0.27～0.58，P<0.000 01。結果說明LEF治療RNS的療效與CTX相當，但LEF的不良反應發生率低于CTX，見圖1～4。②合并結果的漏斗圖：以總緩解率、不良反應發生率的效應量為橫坐標，以其標準誤為縱坐標繪制漏斗圖?？偩徑饴屎筒涣挤磻l生率漏斗圖基本對稱，說明不存在發表偏倚。見圖5，6。

3 討論

LEF[15]是臨床上新型的免疫抑制劑，其主要通過抑制嘧啶從頭合成的途徑，抑制細胞內DNA和RNA的合成，使活化的淋巴細胞停滯在G1期，從而阻斷淋巴細胞活化和增殖。再者，就是通過抑制酪氨酸激酶的活化，阻斷信號的傳遞，在臨床上起到免疫抑制的作用。

Meta 分析[16]是全面收集所有相關研究并逐個進行分析評價，再對資料進行數據處理得出綜合結論的一種統計學方法。本研究通過Meta分析結果顯示，LEF治療RNS，臨床緩解率與CTX基本相同，但是LEF的臨床不良反應發生率更低，說明LEF治療RNS 的作用與CTX相當且不良反應發生率低于CTX，值得臨床重視。

表1 納入研究的基本特征

注：T為治療組，C為對照組

表2 納入研究的方法學質量評價

圖1 完全緩解率合并的森林圖

圖2 部分緩解率合并的森林圖

圖3 總緩解率合并的森林圖

圖4 不良反應發生率合并的森林圖

本次系統評價的主要影響因素：第一，納入研究文獻的質量偏低，試驗樣本偏?。患{入研究文獻隨機分配方案無隱藏、無具體盲法、隨機方法不明確等問題。第二，臨床異質性：系統評價過程中，仍有一些因素可能導致臨床異質性，如患者的年齡、性別、病情、病程及有無合并癥等。上述原因均可能影響本系統評價結論的可靠性，但是樣本數量少是影響本系統評價結論的最主要原因。由于文獻研究數量少，且均未采用分配隱藏及盲法，因此，存在偏倚的可能性較大。

綜上所述，根據Meta 分析結果，LEF臨床療效與CTX基本相同，但LEF臨床不良反應發生率低于CTX。但目前仍未全面應用，尚需大樣本、多中心、采用CONSORT標準的完全隨機對照試驗來證明其有效性和安全性。

[1] 王海燕,鄭法雷,劉玉春,等.原發性腎小球疾病分型與診斷及治療標準專題座談會紀要[J].中華內科雜志,1993,32(2):131-134.

[2] PRAKASH A，JARVIS B.Leflunomide： a review of its use in active rheumatoid arthritis[J].Drugs，1999，58(6)： 1137-1164.

[3] 王成,婁探奇,唐驊,等.來氟米特治療難治性腎病綜合征60例臨床研究[J].中國實用內科雜志,2005,25(12):1096-1098.

[4] JADAD AR，MOORE RA，CARROLL D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary?[J].Control Clin Trials，1996，17(1)： 1-12.

[5] 張濤,賀利成,葉良君.來氟米特合并小劑量激素治療難治性腎病綜合征療效觀察[J].海南醫學院學報,2011,17(7):929-930，933.

[6] 吳艷波.來氟米特治療難治性腎病綜合征臨床效果分析[J].中國現代藥物應用,2013,7(20):111-112.

[7] 劉俊蘭.來氟米特聯合激素治療難治性腎病綜合征的療效和安全性[J].現代診斷與治療,2013,24(18):4085.

[8] 潘習彰.來氟米特聯合潑尼松治療難治性腎病綜合征分析[J].華夏醫學,2009,22(6):1016-1017.

[9] 李國富,劉婷,包蓓艷.來氟米特與環磷酰胺治療膜性腎病的療效比較[J].中國中西醫結合腎病雜志,2011,12(10):872-874.

[10] 劉成新,白定華.來氟米特與環磷酰胺治療難治性腎病綜合征的療效比較[J].中國實用醫學雜志,2007,2(14):97-99.

[11] 黃乙江,黃衛華,寧軍.來氟米特與環磷酰胺治療難治性腎病綜合征的療效比較[J].右江醫學,2010,38(2):146-147.

[12] 曹為.來氟米特治療難治性腎病綜合征28例療效觀察[J].中外醫學研究,2014,12(13):134-135.

[13] 趙東,周清華.來氟米特治療難治性腎病綜合征52例臨床觀察[J].現代醫藥衛生,2008,24(22):3352-3353.

[14] 廖益飛,吳凌慧,張小如.來氟米特治療難治性腎病綜合征的研究[J].現代中西醫結合雜志,2005,14(13):1682-1683.

[15] 鄭紹瑩,王祺.來氟米特的藥理作用及其臨床應用[J].安徽醫藥,2009,13(11):1406-1408.

[16] 吳紅燕,孫業桓.Meta分析方法在循證藥學中的作用[J].安徽醫藥,2007(2):102-104.