不同腎功能水平的急性缺血性卒中患者血漿氧化低密度脂蛋白水平對患者預后的影響

任艷輝，孫原，呂微，孟霞，王翠蘭，楊斌，石秋艷

目前全球卒中相關的負擔沉重并呈持續上升的趨勢[1-4]。探索能夠預測卒中后不良功能預后的因子意義重大。研究提示，血漿氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，oxLDL）與動脈粥樣硬化及其導致的缺血性卒中發生、發展密切相關[5-7]。還有研究顯示高水平的oxLDL與AIS患者1年后不良預后相關，尤其是在大動脈粥樣硬化和小動脈閉塞型卒中的患者中[8]。另外，除了傳統血管危險因素外，腎功能損害同樣可能是導致缺血性卒中復發和全因死亡的獨立危險因素之一，但其機制尚不明確[9-12]。本研究觀察了AIS患者1年后的功能預后情況，探討不同腎功能水平患者血漿oxLDL水平對AIS預后的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究人群從急性缺血性卒中患者氧化應激水平的臨床觀察研究（Study on Oxidative Stress in Patients with Acute Ischemic Stroke，SOS-Stroke）招募，連續納入了2014年1-10月來自全國43個醫療機構的4164例急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者[13-14]。納入標準：①年齡≥18歲；②臨床確診的AIS患者[15]；③卒中發病到診斷＜14 d；④患者簽署知情同意書。排除標準：①通過頭部計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）證實患者有出血性卒中、其他病因（血管畸形、腫瘤、膿腫、多發硬化等）所致卒中或非缺血性卒中；②短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）；③因血管成形或其他手術操作導致的醫源性卒中。該研究由國家衛生健康委員會中國卒中預防項目贊助，并獲得首都醫科大學附屬北京天壇醫院，首都醫科大學宣武醫院和北京協和醫院倫理委員會批準。所有參與者提供書面知情同意書。

1.2 基線數據收集和風險因素定義 收集患者的人口統計學和臨床特征的基線數據（年齡，性別，運動狀況，飲酒，吸煙，既往史，神經功能缺損程度）。飲酒定義為每日酒精攝入量至少100 ml，每周3 d或以上，持續＞1年。經常運動定義為；鍛煉次數≥3次/周，每次時間≥30 min（含參與農業勞動）。既往史包括高血壓、糖尿病、高脂血癥[16-18]。血壓通過水銀血壓計測量，要求患者在椅子上休息至少5 min，測量兩次（間隔5 min），取平均值，如果兩次測量值相差＞5 mmHg，則再次測量第三次，取3個數值的平均值。神經功能缺損程度通過入院24 h內美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分評估。

1.3 血漿氧化低密度脂蛋白測定 患者入院后第二天抽取空腹靜脈血5 ml并置于采血管中。離心后在80℃下儲存。用酶聯免疫吸附法（enzyme-linked immune sorbent assay，ELISA）測定血漿oxLDL水平。oxLDL試劑盒購自美國RapidBio Lab公司，按照說明書進行操作。所有測量均由實驗室人員盲法進行。

1.4 腎功能分組 所有研究對象根據腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）估算值進行分組，共分為eGFR≥90 ml/min/1.73m2（正常組），60～89 ml/min/1.73m2（輕度受損組）和＜60 ml/min/1.73m2（中重度受損組）[19]。eGFR依據方程計算得出：eGFR=141×min（SCr/k，1）α×max（SCr/k，1）-1.209×0.993Age×1.018（女性）×1.1。其中SCr是血清肌酐，k=女性為0.7（男性為0.9），α=女性為-0.329（男性為-0.411），min為SCr/k最小值或1，max表示SCr/k最大值或1，1.1為中國方程調整系數[20-21]。

1.5 臨床結局 首次卒中1年后通過電話隨訪所有入組者，通過改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評定功能結局，不良功能結局定義為mRS≥3分。根據標準化訪談協議，所有電話隨訪均由經過專門培訓的訪談員完成。

1.6 數據分析 根據mRS評分把患者分為預后良好組（mRS＜3分）和預后不良組（mRS≥3分），通過單因素分析，比較預后良好與預后不良患者的基線特征；根據eGFR把患者分為3組，使用多元Logistic回歸模型和線性回歸模型分析不同腎功能水平分組的AIS患者oxLDL與預后的關系。

1.6 統計分析 應用SAS 9.4統計分析軟件進行統計分析，計量資料使用（）表示，計數資料使用頻數（百分比）表示。單因素分析中，計量資料使用t檢驗和方差分析進行統計處理，計數資料使用χ2檢驗或Fisher確切概率法進行比較。

使用多元Logistic回歸模型和線性回歸模型分析不同腎功能水平分組的AIS患者oxLDL與預后的關系。Model1未經過校正。Model2校正了年齡和性別。Model3在Model2基礎上校正了吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、體質指數、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、NIHSS評分。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線特征 本研究納入人群全部來自SOSStroke研究，在排除了880例沒有oxLDL值、腎小球濾過率及mRS評分患者后，最終入選了3284例AIS患者，其中男性2137例（65.07%），女性1147例（34.93%），平均年齡（63.67±11.83）歲。oxLDL平均水平為（57.08±20.72）μg/dl，入院時平均NIHSS評分為（5.34±4.99）分，平均腎小球濾過率（86.25±27.36）ml/min·1.73 m2。預后不良組患者的血漿oxLDL水平顯著高于預后良好組患者的血漿oxLDL水平（P＜0.0001）。與預后良好組比較，預后不良組患者具有更高的年齡、女性比例、空腹血糖水平、收縮壓、甘油三酯水平、高血壓病病史、糖尿病史，差異有統計學意義。與預后不良組比較，預后良好組有更高的吸煙情況、飲酒情況、運動情況、腎小球濾過率，差異有統計學意義。腎功能分級中，正常組1241例，輕度異常組924例，中重度異常組242例，隨著腎損傷程度的加重，不良預后的風險逐漸增高，正常組為344例（21.70%），輕度異常組為371例（28.65%），中重度異常組為162例（40.10%）（P＜0.0001）（表1）。

2.2 不同腎功能水平的AIS患者血漿oxLDL水平對mRS評分的影響 在線性回歸分析模型中，校正其他因素后，在腎功能正常和輕度受損分組中，血漿oxLDL水平對患者一年的不良預后仍有顯著影響。腎功能正常組，oxLDL每增加一個標準差，預后不良風險增加20%（P=0.0271）；腎功能輕度受損組，oxLDL每增加一個標準差，預后不良風險增加21%（P=0.0190）（表2）；同樣的，較高的oxLDL水平與較高的mRS評分相關，腎功能正常組，oxLDL每增加一個標準差，mRS評分增加0.12分（P=0.0009），腎功能輕度受損組，oxLDL每增加一個標準差，mRS評分增加0.16分（P=0.0007）；但在腎功能中重度受損的分組中，血漿oxLDL水平并未對mRS評分產生顯著影響（表3）。

表1 AIS患者不同功能預后分組之間的基線數據分析

3 討論

oxLDL作為動脈粥樣硬化的始動因素，已成為心血管疾病的獨立危險因素，腦血管疾病與心血管疾病在血管病變方面具有相似的病理生理機制，近來oxLDL在AIS的發生和發展中的作用越來越受到重視。有研究已發現血漿oxLDL水平與缺血性卒中的嚴重程度、進展風險密切相關[6]。還有研究發現，高水平的oxLDL與卒中一年內死亡率及預后相關，尤其是在大動脈粥樣硬化和小動脈閉塞性卒中的患者中，高水平的oxLDL預示著更高的死亡率及不良的預后[8]。腎功能損害是導致患者卒中復發和全因死亡的獨立危險因素之一，終末期腎病的卒中患者預后較差，死亡率上升，但其相關機制尚不明確[9-12]，同時腎功能損傷后機體處于氧化應激狀態，作為氧化應激標志物之一的oxLDL水平升高[22]。但目前，腎損傷、oxLDL及AIS之間關系的相關研究較少。

本研究發現，缺血性卒中發生后1年內高水平的血漿oxLDL與不良結局相關。在根據腎功能水平對人群進行分層后，發現在腎功能正常和輕度受損的急性缺血性卒中患者，隨著血漿oxLDL水平的升高，卒中發病1年內不良預后率及嚴重程度顯著升高，但在腎功能中重度受損的人群中隨著血漿oxLDL水平的升高，不良預后的發生率及嚴重程度并沒有顯著升高。本研究結果進一步證實并且擴展了以前的研究。

在腎功能中重度受損的人群中oxLDL對預后影響出現差異的相關機制仍需進一步闡明。不同程度腎功能損害的卒中患者，其死亡率及病情嚴重程度不同，越嚴重的腎功能損害其死亡率越高及預后越差，腎功能中重度受損的AIS患者出院1年內終點事件發生率明顯高于腎功能正常和輕度異常的AIS患者，腎功能中重度下降者病情嚴重程度及死亡率均高于輕度下降者[23]，本研究也證實了這一點。腎功能損傷后，血液處于高凝狀態及氧化應激狀態，且隨著腎功能的惡化而加重[24]。高凝狀態和氧化應激均增加了卒中患者不良預后的風險，而血漿高凝狀態可能機制包括血管內皮損傷、血漿纖維蛋白原及血漿纖維蛋白異常、血小板計數增多及功能異常、促血栓性血液微泡的產生、低白蛋白血癥、脂代謝紊亂、凝血相關因子異常等諸多因素[25-26]。氧化應激標志物包含C反應蛋白、同型半胱氨酸、氧化低密度脂蛋白在內的等多種標志物，這些標志物均是卒中不良預后的危險因素[27-28]。腎功能損傷后諸多因素發生變化，但高凝狀態與氧化應激及諸多因素在卒中患者發生發展中的相互關系尚未有太多研究，這可能干擾了血漿中oxLDL對預后的影響。

本研究也有局限性：①作為橫斷面研究，未闡述AIS后oxLDL水平變化與mRS評分變化之間的關系；②未記錄腎功能水平的動態變化，因此無法評估腎功能水平的變化及其與oxLDL以及預后之間的關系；③本研究中腎功能中重度受損的患者人數與另外兩組比較相對較少，這可能影響了在此分組中血漿oxLDL與不良預后之間關系的統計效力。

表2 oxLDL水平與腎功能水平分層在不良預后之間的多因素分析

表3 oxLDL水平與腎功能水平分層在mRS評分之間的線性回歸分析

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