顱內外動脈粥樣硬化相關因素的差異

濮月華，鄒昕穎，王伊龍，，3，4，潘岳松，，3，4，向祥龍，蘇靄欣，梁慧康，趙性泉，，3，4，王春雪，3，4，6，黃家星，王擁軍，，3，4，劉麗萍，，3，4

國內外的研究發現，顱內外動脈粥樣硬化的分布存在種族差異，顱內動脈粥樣硬化性疾病在亞洲、非洲、西班牙人中較為常見，而顱外動脈粥樣硬化性疾病在歐美高加索人中較為常見[1-6]。來自中國顱內動脈粥樣硬化研究（Chinese IntraCranial Atherosclerosis Study，CICAS）的數據顯示，在缺血性卒中和短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）患者中，顱內動脈狹窄或閉塞所占的比例為46.6%[7]。對于這一差異的發生原因，目前仍無確定的結論。早期基于尸解研究發現，顱內動脈與顱外動脈的組織解剖結構及生理功能存在顯著差異。顱內動脈浸泡于蛛網膜下腔中，內彈力膜較厚且致密，中膜彈力纖維較少，缺少外彈力膜，內皮滲透性較差，管腔內皮細胞含有多種糖蛋白復合物，與外周動脈相比，對擬交感類的和組胺的刺激反應相對不敏感，血流特征與Willis環的解剖結構密切相關[8]。由于存在這些差異，二者發病的病理過程也不盡相同。因此，我們假設顱內外動脈粥樣硬化病變的相關因素也存在差異。為了驗證這一假設，本研究應用中國顱內動脈粥樣硬化研究數據庫，意在明確顱內外動脈粥樣硬化的相關因素是否存在差異。

1 對象與方法

1.1 研究對象 CICAS是一項多中心、前瞻性、連續性、基于醫院的隊列研究。共有22家醫院參與數據收集，包括香港特別行政區。從2007年10月-2009年6月，入組年齡18～80歲、發病7 d內的缺血性卒中或TIA患者。排除患有其他已知的嚴重威脅生命的疾病（如癌癥晚期）、生命體征不平穩或需要持續監護或瀕死狀態、本次發病前改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分＞2分、精神障礙不能配合磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查、體內有金屬植入物及其他MRI禁忌、非動脈粥樣硬化引起的動脈狹窄或閉塞（如血管炎、動脈夾層、煙霧病）、心源性栓塞所致顱內動脈閉塞及拒絕參加本研究的患者，最終入組病例2864例。CICAS研究符合人體試驗倫理學標準，并得到倫理委員會的批準，所有患者簽署知情同意書，研究方案和主要結果已公開發表[7]。

1.2 臨床及影像數據采集 經過統一培訓的研究者按照CICAS入排標準篩選患者，入組后采集的臨床信息包括年齡、性別、既往史、美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、心電圖、基線化驗指標等，所有患者需接受MRI平掃及3維時間飛躍磁共振血管成像掃描（threedimensional time of flight magnetic resonance angiography，3D-TOF MRA）、頸部血管超聲或弓上增強磁共振血管成像（contrast-enhanced magnetic resonance angiography，CE MRA）。

磁共振掃描儀為1.5T或3T。常規平掃序列包括T1/T2加權成像（T1/T2-weighted imaging，T1/T2WI）、液體衰減反轉恢復序列（fluid-attenuated inversion recovery，FL A I R）及彌散加權成像（d i f f u s i o n weighted imaging，DWI）。3D-TOF MRA用于診斷顱內動脈狹窄或閉塞，頸部血管超聲或弓上CE MRA用于診斷顱外動脈病變。頸內動脈顱外段狹窄程度根據放射醫師協會超聲分會頸內動脈狹窄診斷標準[9]。所有MRI圖像均保存為醫學數字成像和通信格式（digital imaging and communications in medicine，DICOM），由經過培訓的神經科醫生進行中心化盲法判讀。顱內動脈狹窄的測量方法依據華法林-阿司匹林治療癥狀性顱內動脈疾病（Warfarin and Aspirin for Symptomatic Intracranial Disease，WASID）研究公布的測量方法[10]。顱內動脈狹窄定義為：至少有一支顱內動脈存在狹窄率≥50%的病灶。根據腦動脈狹窄的部位，將入組病例分為4組，分別為無顯著顱內外動脈狹窄或閉塞組、單純顱內動脈病變組、單純顱外動脈病變組、顱內合并顱外動脈病變組。顱內動脈包括：頸內動脈顱內段（包括C4～7段和頸內動脈T部）、大腦中動脈M1和M2段、大腦前動脈A1和A2段、大腦后動脈P1和P2段、基底動脈。顱外動脈包括頸內動脈C1～3段、椎動脈V1～3段[11]。頸內動脈分段依據Bouthillier分段法[12]。

白質病變定義為在MRI T2WI或FLAIR序列上邊界不清的高信號區域，直徑≥5 mm，同時應用DWI序列除外急性梗死灶[13]。Willis環完整定義為Willis環的所有組成部分均存在。

1.3 危險因素的定義 高血壓定義為既往明確高血壓病史或入院前已規律服用降壓藥物，或出院診斷高血壓病；糖尿病定義為既往明確糖尿病史或已接受降糖藥物治療，或入院后基線糖化血紅蛋白≥7%，或出院診斷糖尿病；高脂血癥定義為既往明確高血脂病史或已開始服用降血脂藥物，或基線低密度脂蛋白≥2.6 mmol/L，或出院診斷高脂血癥；高同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）血癥定義為住院期間血漿Hcy水平≥15 μmol/L；卒中家族史定義為與患者有血緣關系的家族成員患有明確的卒中病史，包括缺血性和出血性卒中；周圍血管病定義為除腦血管和心血管之外的全身血管（包括動脈和靜脈）的疾病，主要包括血栓閉塞性脈管炎、動脈硬化性閉塞癥、動脈栓塞、多發性大動脈炎、靜脈曲張、深靜脈血栓形成等；既往缺血性腦血管病包括缺血性卒中和TIA；出血性卒中病史包括顱內出血和蛛網膜下腔出血；心臟病史包括心肌梗死、心絞痛、充血性心力衰竭；目前吸煙定義為連續或累積吸煙6個月以上者，每天吸煙至少1支；重度飲酒定義為平均每日飲酒超過5個標準飲酒量；體質指數（body mass index，BMI）根據患者入院時的身高體重計算得出，計算公式為：BMI=體重（kg）/身高平方（m2）；血紅蛋白、白細胞計數、血小板計數、空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白為患者入院后首次化驗結果，清晨空腹抽血，由分中心檢驗科化驗所得。

1.4 統計分析 采用SAS 9.1.3（SAS Institute Inc，Cary，NC）進行統計分析。分類變量表示為頻數、百分數，正態分布的連續變量表示為（），偏態分布的表示為中位數（四分位間距）。首先進行單因素分析，分類變量的比較應用卡方檢驗，正態分布連續變量應用方差分析進行比較，非正態分布的連續變量應用秩和檢驗，P＜0.05的變量認為具有統計學差異。然后以無顯著顱內外動脈狹窄或閉塞組為參照，單純顱內動脈病變組、單純顱外動脈病變組和顱內合并顱外動脈病變組分別與其進行兩兩比較，兩兩比較的方法為SNK（Student Newman Keuls）法，P＜0.017的變量認為是具有統計學差異。單因素分析中P＜0.05的變量，進入多元Logistic回歸分析，判斷顱內外動脈狹窄的獨立相關因素。

2 結果

2.1 一般情況 共入組2864例患者，年齡19～80歲，平均（61.9±11.2）歲，男性1944例（67.9%）。無顯著顱內外動脈狹窄或閉塞組患者1388例（48.5%），單純顱內動脈病變組患者1074例（37.5%），單純顱外動脈病變組患者141例（4.9%），顱內合并顱外動脈病變組患者261例（9.1%）。

2.2 單因素分析結果 4組比較差異有統計學意義的相關因素包括：年齡、教育背景、糖尿病、高血壓、高Hcy血癥、卒中家族史、吸煙、既往缺血性腦血管病史、白質病變、BMI、白細胞計數、空腹血糖、高密度脂蛋白等（表1）。

將上述變量進行兩兩比較，以無顯著顱內外動脈狹窄或閉塞組為參照，單純顱內動脈病變組的患者年齡較高（P=0.0192），教育背景為小學或文盲的比例較高（P=0.0040），糖尿病（P＜0.0001）、高血壓（P=0.0068）、高Hcy血癥（P＜0.0001）、既往缺血性腦血管病史（P=0.0094）、白質病變（P=0.0002）比例升高，入院后首次化驗指標中，白細胞計數（P=0.0003）、空腹血糖（P＜0.0001）水平升高，而高密度脂蛋白（P＜0.0001）水平降低；單純顱外動脈病變組患者中，男性所占比例更高（P=0.0110），高齡（P=0.0004），高Hcy血癥（P=0.0004）、吸煙（P=0.0006）、既往缺血性腦血管病史的比例（P=0.0001）顯著升高；顱內合并顱外動脈病變組中男性比例高（P=0.0037）、高齡（P=0.0015），糖尿病（P=0.0001）、高Hcy血癥（P＜0.0001）、卒中家族史（P＜0.0001）、吸煙（P=0.0106）、既往缺血性卒中病史（P=0.0032）、白質病變（P=0.0035）、BMI（P=0.0049）、空腹血糖（P=0.0093）、高密度脂蛋白（P=0.0001）較高，以上差異均達到統計學意義。

2.3 多因素分析結果 單純顱內動脈病變的獨立相關因素為：高Hcy血癥、白質病變、白細胞計數、空腹血糖、高密度脂蛋白；單純顱外動脈病變的獨立相關因素為：年齡、高Hcy血癥、吸煙、既往缺血性腦血管病史、白質病變；顱內合并顱外動脈病變的獨立相關因素為：年齡、糖尿病、高Hcy血癥、卒中家族史（表2）。

3 討論

目前國內外針對顱內、外動脈粥樣硬化性病變相關因素的研究結論存在很大差異。很多研究認為，顱內外動脈狹窄的危險因素存在著差異。早在1993年，S Y Leung等[14]的研究顯示，高血壓、糖尿病與顱內動脈狹窄有明確的相關性，而缺血性心臟病即與顱內動脈狹窄相關也與顱外動脈狹窄相關，吸煙與顱外動脈狹窄相關。Soo Joo Lee等[15]認為是顱內外動脈狹窄的危險因素不同，糖尿病與顱內動脈狹窄密切相關（OR 3.26，95%CI 1.45～6.52，P＜0.01）；高脂血癥與顱外動脈狹窄存在顯著的相關性（OR 4.12，95%CI 1.21～9.11，P＜0.01）。Soo Joo Lee等[16]分析了存在顱外頸動脈狹窄的患者合并和不合并顱內動脈狹窄的血管危險因素的差異，結果顯示，糖尿病在顱內外聯合狹窄組中更為常見（40.0% vs 19.4%，P=0.02，OR 2.7，95%CI 1.2～5.8）；在多因素Logistic回歸分析中，糖尿病仍然是顱內外聯合狹窄的獨立危險因素（OR 3.9，95%CI 1.67～9.14，P＜0.01）。Mikael Mazighi等[17]也分析了與顱內動脈狹窄（狹窄率＞30%）相關的血管危險因素，獨立危險因素包括年齡、性別、糖尿病、既往卒中史。國內的Li Yan等[18]對551例缺血性卒中的患者進行分析，認為顱內外動脈粥樣硬化危險因素存在差異，患者舒張壓水平升高與顱內動脈粥樣硬化相關，而高齡、低密度脂蛋白與顱外動脈粥樣硬化相關。

表1 顱內外動脈病變相關因素的比較（單因素分析）

上述研究幾乎都一致認為糖尿病是顱內動脈狹窄的特異危險因素，然而最近Young Dae Kim等[19]提出了不同的看法，他們分別把顱內狹窄組和顱外狹窄組的傳統危險因素與無狹窄組進行比較，單因素分析發現高齡、高血壓、危險因素個數的多少和白細胞計數在顱內狹窄組和顱外狹窄組均較為常見，然而既往缺血性卒中史、首次收縮壓升高、炎癥指標（如血沉、C反應蛋白）僅與顱內動脈狹窄相關；心臟病史、首次血糖升高、低密度脂蛋白和纖維蛋白原水平與顱外動脈狹窄相關；多因素分析結果提示，在顱外動脈狹窄組中，高齡和低密度脂蛋白水平具有統計學意義，在顱內動脈狹窄組中，僅有高齡具有統計學意義；多因素分析還發現顱外動脈病變組中男性較多、膽固醇水平較高，因此研究者認為，在同一種族中，動脈粥樣硬化病灶的部位不能用傳統的危險因素來解釋。

表2 顱內外動脈病變相關因素多因素分析

本研究顯示，在顱內、外動脈粥樣硬化病變中既存在相同的也存在不同的相關因素，高Hcy血癥在3組中均為獨立相關因素，提示血漿Hcy升高與腦動脈粥樣硬化有關，但與病變部位無明顯相關性。先前的研究已經證實，人體組織中Hcy的濃度升高與Hcy代謝酶的基因突變及葉酸缺乏密切相關。即使是輕度的Hcy水平升高也是心血管疾病和卒中的危險因素，同時也是神經退行性疾病（如癡呆或阿爾茨海默病）的危險因素[20]。有研究顯示，在高血壓患者中，高Hcy血癥與非癥狀性顱內外動脈狹窄具有顯著的相關性，這種關系在青年患者中更為顯著[21]。有研究探討了血漿Hcy水平與缺血性卒中亞型的相關性，結果顯示，在青中年卒中患者中，血漿Hcy水平的升高與顱內大動脈狹窄所致的缺血性卒中亞型密切相關，而與其他卒中亞型無顯著相關性[22]。

除Hcy外，其他相關因素的種類在各組中都不盡相同。顱內動脈病變的獨立相關因素包括空腹血糖升高、白細胞計數升高、高密度脂蛋白水平低和白質病變；顱外動脈病變的獨立相關因素包括年齡、吸煙、既往缺血性腦血管病史和白質病變。雖然兩組的相關因素中都包括了白質病變，但白質病變在顱內動脈病變組所占比例顯著升高，而在顱外動脈病變組比例顯著降低。顱內聯合顱外動脈病變的獨立相關因素包括年齡、糖尿病、卒中家族史。

本研究在血脂與顱內外動脈粥樣化病變的相關性結論與其他研究有所不同，以前多數研究認為低密度脂蛋白是腦動脈粥樣硬化和卒中復發的重要危險因素。Muhammad Fareed K Suri等[23]報道了一項基于高分辨MRI的社區登記研究，共納入1765例受試者，結果顯示高齡、黑色人種、收縮壓水平升高、低密度脂蛋白升高是顱內動脈粥樣硬化的危險因素，而高密度脂蛋白升高和降膽固醇藥物的應用與顱內動脈粥樣硬化的發生風險下降有關。Kyusik Kan等[24]的研究顯示，與血脂的其他指標相比，甘油三酯與高密度脂蛋白的比率與顱內動脈粥樣硬化有較高的相關性。本組研究顯示，高密度脂蛋白水平低與顱內動脈粥樣硬化存在顯著的相關性，而血脂的其他指標及甘油三酯與高密度脂蛋白比值在各組間均無顯著性差異。顱內動脈病變的患者首次白細胞計數和空腹血糖較高，這一結果在其他研究中也有報道，但其作用機制尚不清楚，在今后的研究中仍需進一步驗證。吸煙是顱外動脈粥樣硬化的獨特相關因素，與之前的報道結果相似。在本組數據中，年齡與顱外動脈粥樣硬化的關系較顱內動脈病變更為密切，而糖尿病僅與顱內外聯合病變有關。

本研究亦有一定的局限性，首先本研究數據來源于CICAS數據庫，其中參與數據收集的分中心均為三級甲等醫院，排除了不適合MRI檢查的患者，且入組患者病情相對較輕，因此分析結果可能存在一定程度的抽樣偏倚，此研究結果仍需進一步通過大數據進行驗證。另外，本文涉及的相關因素為動脈粥樣硬化的傳統相關因素，未納入生活方式、炎癥反應等新型動脈粥樣硬化相關因素，因此在今后的研究中需要進一步探討。

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