針刺治療化療所致周圍神經(jīng)病變臨床研究的M e t a分析

★ 閆巖 劉海峰 吳敬（.天津中醫(yī)藥大學(xué) 天津 30 0 93；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 天津 30 0 93）

化療所致周圍神經(jīng)病變（Chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN），是惡性腫瘤患者接受化療治療后常見的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為嚴(yán)重的感覺、運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)的損傷和功能障礙［1］。多種化療藥物可引起CIPN，并且其嚴(yán)重程度與化療藥物劑量成正相關(guān)［2］，其中鉑類和紫杉醇類的毒性最高［3］。此類神經(jīng)損傷多發(fā)生于背根神經(jīng)節(jié)（Dorsal root ganglia，DRG），即神經(jīng)病變多以感覺神經(jīng)病變?yōu)橹鳎^少累及運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)［4］。本病的發(fā)生不但大大降低了患者的生活質(zhì)量，同時(shí)還限制了化療的正常進(jìn)行，甚至因不能耐受而提早結(jié)束化療［5］。

目前，CIPN的臨床防治并無(wú)公認(rèn)特效手段。現(xiàn)階段實(shí)驗(yàn)證明甲鈷銨、B族維生素等營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物或卡馬西平、加巴噴丁等抗癲癇藥物對(duì)CIPN的防治有效，但仍缺少大樣本研究［5］。隨著祖國(guó)醫(yī)學(xué)國(guó)際化進(jìn)程的推進(jìn)和相應(yīng)研究的深入，CIPN的針刺治療逐漸受到重視，美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)2007年制定的肺癌的循證臨床實(shí)踐指南，明確推薦將針灸列為用于控制癌痛或周圍神經(jīng)病變的一種補(bǔ)充替代療法［6］。國(guó)內(nèi)外也均開展了相關(guān)研究，結(jié)果表明針灸治療可改善患者生活質(zhì)量和CIPN的嚴(yán)重程度，但尚未進(jìn)行此方面的系統(tǒng)評(píng)價(jià)［7］。

本研究使用cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手段對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，來(lái)探討針刺治療CIPN的療效性，并為臨床進(jìn)一步研究提供證據(jù)。但分析結(jié)果仍需更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)針刺的有效性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)的納入與排除

1.1.1 研究對(duì)象 接受具有外周神經(jīng)毒性藥物化療的、并發(fā)生外周神經(jīng)損傷相關(guān)癥狀的惡性腫瘤患者，且排除原有神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

1.1.2 干預(yù)措施 對(duì)照組采用常規(guī)治療方法，如使用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物、抗癲癇藥物等。或在觀察組的對(duì)照下使用安慰劑效用的假針刺。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入所有觀察組中含有針刺治療或針刺相關(guān)治療的方法的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（RCTs）。1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 非RCTs、觀察組中包含除針刺以外的治療方法的研究。無(wú)前后對(duì)照的研究。重復(fù)發(fā)表的研究。

1.2 檢索策略 英文文獻(xiàn)以“Acupuncture Therapy、Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols、Peripheral Nervous System Diseases、randomized controlled trial”為主題詞，并包括其自由詞，檢索搜PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、EMbase數(shù)據(jù)庫(kù)、cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)；以“針刺、電針、針灸”“化療所致周圍神經(jīng)病變、化療所致周圍神經(jīng)毒性、CIPN”為中文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞，搜索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普以及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，納入隨機(jī)對(duì)照研究；手工檢索各文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)目錄。文獻(xiàn)搜索范圍限制于建庫(kù)至2017年7月。

1.3 文獻(xiàn)的篩選和資料提取 所有納入文獻(xiàn)，由2位評(píng)價(jià)員獨(dú)立閱讀題目與摘要，剔除明顯與納入標(biāo)準(zhǔn)不符的文獻(xiàn)后閱讀全文，根據(jù)上述納入與排除標(biāo)準(zhǔn)確定最終納入文獻(xiàn)。再按照cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法及退出失訪情況4方面。在此過(guò)程中，2名評(píng)價(jià)員交叉核對(duì)，若遇爭(zhēng)議則通過(guò)討論，或第3位研究者協(xié)助解決。提取內(nèi)容包括樣本的入選標(biāo)準(zhǔn)和樣本量、分組的方法和過(guò)程、研究對(duì)象的基本資料、干預(yù)的具體情況、研究對(duì)象疾病療效評(píng)定方法及結(jié)局指標(biāo)中連續(xù)性指標(biāo)的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差、二分類指標(biāo)的百分比等。

1.4 系統(tǒng)分析 采用ReviewManager5.3對(duì)所得資料進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%CI，對(duì)計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）及其95%CI為分析的統(tǒng)計(jì)量。通過(guò)卡方檢驗(yàn)，I2衡量異質(zhì)性。因所納入文獻(xiàn)數(shù)量、組內(nèi)例數(shù)較少，研究本身對(duì)異質(zhì)性的體現(xiàn)不明顯，故均使用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢文獻(xiàn)83篇，其中英文文獻(xiàn)26篇，中文文獻(xiàn)57篇。排除相同文獻(xiàn)后英文文獻(xiàn)16篇，中文文獻(xiàn)37篇。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最后保留實(shí)驗(yàn)組為針刺或針刺相關(guān)治療方法的RCT文獻(xiàn)8篇。其中觀察組為針刺組，對(duì)照組為使用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物組的文獻(xiàn)共6篇［8-13］，且運(yùn)用重合的療效評(píng)價(jià)手段，可進(jìn)行Meta分析。觀察組使用電針針刺，對(duì)照組使用假電針治療的文獻(xiàn)3篇［14-16］，但因各自療效評(píng)價(jià)手段不同，無(wú)法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。觀察組使用針刺聯(lián)合抗驚厥藥物的文獻(xiàn)1篇［17］，觀察組使用中藥聯(lián)合針刺的文獻(xiàn)1篇［18］，1篇不含有前后對(duì)照療效比較［19］，均排除不予分析。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)的基本結(jié)果和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果如下（6篇文獻(xiàn)的基本情況見表1，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2）。針刺選取的穴位各個(gè)文獻(xiàn)間并無(wú)顯著差異，一般為曲池、手三里、外關(guān)、合谷、八邪、環(huán)跳、伏兔、風(fēng)市、血海、陽(yáng)陵泉、足三里、豐隆、三陰交、太沖、八風(fēng)，并根據(jù)病情加減變化。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

2.3 M e t a分析結(jié)果

2.3.1 神經(jīng)毒性調(diào)查問(wèn)卷（P N Q）測(cè)評(píng) 問(wèn)卷體現(xiàn)了患者自覺治療前后神經(jīng)功能恢復(fù)的情況，并根據(jù)尼莫地平三分法［20］制定顯效、有效與無(wú)效。

2.3.1.1 神經(jīng)毒性改善臨床總有效性比較 5篇研究對(duì)臨床治療感覺神經(jīng)障礙的改善進(jìn)行比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示χ2=4.53，P=0.34，I2=12%，同質(zhì)性良好，OR=2.51，95%CI（1.58，4.01），P=0.0001，有 統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；3篇研究對(duì)臨床治療運(yùn)動(dòng)神經(jīng)障礙的改善進(jìn)行了比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示χ2=0.18，P=0.91，I2=0%，同質(zhì)性良好，OR=1.80，95%CI=（0.70，4.67），P=0.22，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；合并比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示χ2=5.10，P=0.65，I2=0%，同質(zhì)性良好，OR=2.36，95%CI（1.55，3.58），P<0.0001，具 有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見圖3）。由此，可說(shuō)明針刺治療可緩解患者自覺CIPN所帶來(lái)的感覺功能下降的臨床表現(xiàn)，并且其改善效果優(yōu)于使用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥物，但無(wú)論針刺治療、或是肌肉注射營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物，對(duì)運(yùn)動(dòng)功能的改善效果都不明顯，而綜合來(lái)看，針刺對(duì)患者外周神經(jīng)功能障礙的改善是優(yōu)于使用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物的。

2.3.1.2 感覺、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)障礙臨床有效性比較 3篇文章比較了針刺治療對(duì)感覺、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)障礙分別的改善情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示χ2=0.35，P=0.84，I2=0%，同質(zhì)性良好，OR=12.09，95%CI（5.65，25.85），P<0.0001，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見圖4）。表明施用針刺后，患者自覺自身的感覺功能的恢復(fù)要明顯優(yōu)于自身運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。

2.3.2 神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）的測(cè)評(píng) NCV直接測(cè)定神經(jīng)電信號(hào)的傳導(dǎo)，往往能更客觀的反應(yīng)實(shí)際的神經(jīng)功能改善。

2.3.2.1 針刺對(duì)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度實(shí)驗(yàn)的改善 3篇研究進(jìn)行了NCV實(shí)驗(yàn)，對(duì)上肢感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度差異的異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示χ2=58.07，P<0.00001，I2=97%，同質(zhì)性差，但因納入研究較少，研究本身對(duì)異質(zhì)性體現(xiàn)不明顯，仍使用固定效應(yīng)模型合 并 統(tǒng) 計(jì) 項(xiàng)，MD=3.17，95%CI（2.93，3.42），P<0.00001，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；下肢感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度差異的異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示χ2=103.61，P<0.00001，I2=98%，同質(zhì)性差，MD=1.04，95%CI（0.75，1.33），P<0.00001，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；合并比較可知針刺對(duì)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速率的改善，上肢感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度差異的異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示χ2=283.10，P<0.00001，I2=98%，同質(zhì)性差，MD=2.29，95%CI（2.10，2.48），P<0.00001，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見圖5）。可見，在NCV的治療前后改善比較上，針刺組優(yōu)于使用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物組。

圖3 神經(jīng)毒性改善臨床總有效性比較

圖4 感覺、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)障礙臨床有效性比較

圖5 針刺對(duì)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度實(shí)驗(yàn)（N C V）的改善

2.3.2.2 針刺對(duì)上、下肢感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善的比較 比較針刺對(duì)上肢感覺神經(jīng)功能恢復(fù)和下肢神經(jīng)功能恢復(fù)的差異，上、下肢感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度差異的異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示χ2=2.63，P=0.27，I2=24%，同 質(zhì) 性 良 好，MD=0.93，95%CI（0.67，1.19），P<0.00001，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見圖6）。可知針刺在治療CIPN時(shí)，對(duì)上肢外周感覺神經(jīng)功能的恢復(fù)要優(yōu)于對(duì)下肢的恢復(fù)，這可能與下肢神經(jīng)較上肢更長(zhǎng)及馬尾神經(jīng)叢較為復(fù)雜有關(guān)。

圖6 針刺對(duì)上、下肢感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善的比較

2.3.2.3 針刺對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度實(shí)驗(yàn)的改善 對(duì)上肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度差異的異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示χ2=107.84，P<0.00001，I2=99%，同質(zhì)性差，MD=2.40，95%CI（2.12，2.67），P<0.00001，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；下肢感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度差異的異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示χ2=104.83，P<0.00001，I2=98%，同質(zhì)性差，MD=2.02，95%CI（1.75，2.30），P<0.00001， 具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；合并比較可知針刺對(duì)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速率的改善，上肢感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度差異的異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示χ2=279.26，P<0.00001，I2=98%，同質(zhì)性差，MD=2.21，95%CI（2.02，2.41），P<0.00001，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見圖7）。在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能的恢復(fù)上，針刺組要優(yōu)于對(duì)照組。

圖7 針刺對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度實(shí)驗(yàn)（N C V）的改善

2.3.2.4 針刺對(duì)上、下肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度實(shí)驗(yàn)改善的比較 比較針刺對(duì)上肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能恢復(fù)和下肢神經(jīng)功能恢復(fù)的差異，上肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度差異的異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示χ2=4.76，P=0.09，I2=58%，不具有同質(zhì)性，MD=0.17，95%CI（-0.12，0.45），P<0.00001，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見圖8）。針刺治療CIPN，對(duì)上下肢外周運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能的恢復(fù)并無(wú)明顯差異。

圖8 針刺對(duì)上、下肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善的比較

2.3.2.5 針刺對(duì)感覺、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善的比較 對(duì)整體感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的比較：上肢感覺、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的評(píng)價(jià)，χ2=34.06，P<0.00001，I2=99%，同 質(zhì) 性 差，MD=2.40，95%CI（2.12，2.67），P<0.00001，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，即表明針刺對(duì)上肢感覺與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能的恢復(fù)并無(wú)明顯差別；下肢感覺、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度差異的異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示χ2=47.57，P<0.00001，I2=96%，同質(zhì)性差，MD=-0.63，95%CI（-0.92，-0.34），P<0.00001，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明針刺對(duì)下肢的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能恢復(fù)要優(yōu)于對(duì)下肢感覺神經(jīng)功能的恢復(fù)；合并比較可得針刺感覺、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速率改善的差別，χ2=89.42，P<0.00001，I2=94%，同質(zhì)性差，MD=-0.33，95%CI（-0.53，-0.13），P<0.00001，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見圖9）。由此可知針刺在對(duì)整體的神經(jīng)功能恢復(fù)上，對(duì)于運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)要優(yōu)于對(duì)感覺神經(jīng)功能的恢復(fù)。但這與上述的患者自覺感覺神經(jīng)功能的恢復(fù)要明顯優(yōu)于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能的恢復(fù)有差別，推測(cè)由于腫瘤患者久臥床，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的恢復(fù)容易被肌力的下降所掩蓋，如果CIPN患者在針刺治療的同時(shí)加入康復(fù)鍛煉，會(huì)對(duì)神經(jīng)功能或運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)起到更好的效果。

圖9 針刺對(duì)感覺、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善的比較

3 討論

經(jīng)過(guò)對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)進(jìn)行研究，與使用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物進(jìn)行對(duì)比，針刺治療對(duì)CIPN患者臨床癥狀的改善具有優(yōu)勢(shì)。針刺不僅改善了患者自覺的臨床運(yùn)動(dòng)、感覺障礙，且對(duì)以神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）為代表的神經(jīng)功能的恢復(fù)，有較好的效果。分析結(jié)果提示，針刺對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能的恢復(fù)要優(yōu)于對(duì)感覺神經(jīng)功能的恢復(fù)，對(duì)于上肢功能的恢復(fù)優(yōu)于對(duì)下肢功能的恢復(fù)。并由分析結(jié)果推測(cè)，如為追求更好的臨床療效，可在針刺治療的同時(shí)，加入康復(fù)訓(xùn)練，會(huì)更有利于患者日常生活質(zhì)量的恢復(fù)。但受納入文獻(xiàn)質(zhì)量與數(shù)量的限制，以上結(jié)論有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)CIPN各方面的研究仍不完善，在常規(guī)治療方法效果不明顯的情況下，針刺治療可作為一種選擇替代療法在臨床推廣，開展更多治療方案與針刺治療方案對(duì)比，并且隨之進(jìn)行更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等臨床研究來(lái)證實(shí)其安全性及有效性。

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