中醫外治聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎50例臨 床 研 究

鄭清興徐 偉陸云飛張建新丁小波黃 飛鄒逸天包作偉吳國祥

（1.江陰市中醫肝膽醫院，江蘇江陰214404； 2.常州市第三人民醫院，江蘇常州213001）

我國是乙肝高發區，現有慢性乙型肝炎（CHB）患者2000萬以上，而這些患者中約20%～30%將進展為肝硬化。乙肝病毒（HBV）的長期復制和機體對乙肝的免疫功能異常是CHB發生發展的根本原因。存在于肝細胞核內的共價閉合環狀DNA（cccDNA）是乙肝復發的根源，而飲酒、勞累和不規范抗病毒治療是病情復發或加重的重要誘因。目前針對CHB的治療主要是抗病毒和護肝治療，但因治療周期長，部分病人依從性不夠，藥物不良反應，病毒變異及價格昂貴等因素，導致總體效果并不理想。中醫藥治療CHD具有獨特的優勢，筆者自10多年前起即研究中藥穴位敷貼外治法治療CHB，經數千例臨床實踐證明具有高效、安全和使用便捷、價格低廉等優點[1-2]。基于前期研究成果，本研究采用中醫外治聯合西藥恩替卡韋治療CHB 50例，臨床療效滿意，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 所有病例均為2015年6月至2016年7月期間我院的住院患者，共100例，采用隨機數字表法分為2組。治療組50例：男40例，女10例；平均年齡（41.10±12.26）歲；平均病程（12.41±8.05）年。對照組50例：男40例，女10例；平均年齡（43.20±12.83）歲；平均病程（13.93±8.03）年。2組患者一般資料比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015版）》[3]中慢性乙型肝炎診斷標準。

1.2.2 中醫診斷標準 參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]中相關病證診斷標準。

1.3 納入標準 （1）病程超過6個月，HBsAg陽性，HBV-DNA陽性；（2）谷丙轉氨酶（ALT）高于正常上限2～10倍，總膽紅素（SB）小于正常上限5倍；（3）年齡18～65周歲。

1.4 排除標準 （1）合并或重疊感染其他肝炎病毒；（2）藥物性、酒精性、自身免疫性肝炎；（3）失代償期肝硬化；（4）合并肝癌、消化道出血；（5）合并精神障礙、妊娠或準備妊娠和哺乳期婦女等其他不符合本研究范圍的情況。

2 治療方法

2.1 對照組 給予西藥恩替卡韋（商品名：博路定，上海施貴寶制藥有限公司生產，國藥準字H20052237，規格：0.5mg/片）1片，每日清晨空腹口服。

2.2 治療組 在對照組治療基礎上加用院內中藥制劑“護肝拔毒巴布膏”穴位外敷[2]。具體方法如下：應用“護肝拔毒巴布膏”貼敷于肝病相關穴位日月、期門、章門等。局部皮膚清潔并按摩1min至微紅，將護肝拔毒巴布膏貼后輕輕揉壓3min，每3天貼敷1張（貼敷36～48h后揭去，使皮膚“休息”24h）。

2組療程均為48周。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 肝功能及凝血功能指標 肝功能以血清谷丙轉氨酶（ALT）、血清總膽紅素（SB）、血清白蛋白（ALB）、血清前白蛋白（PA）指標為代表，凝血功能以血漿凝血酶原時間（PT）為代表。于治療前及治療后每4周檢測1次，24周后每8周檢測1次。

3.1.2 肝纖維化指標 包括肝纖維化4項：透明質酸酶（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PⅢP）及Ⅳ型膠原（Ⅳ-C），分別于治療前和治療后24周、48周各檢測1次；肝臟硬度值（LSM Kpa）于治療前和治療后24周、48周各測1次，采用法國Echosens Fibroscan，統一由常州第三人民醫院影像科協助完成。

3.1.3 HBV血清學標志物 包括乙肝五項和HBV-DNA，分別于治療前、治療后12周、治療后24周及治療后48周各檢測1次。

3.1.4 中醫證候積分[4]148見表1。

3.2 中醫證候療效評定標準 采用尼莫地平法計算證候積分減少率。臨床痊愈：癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30%；無效：癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%[4]151。

3.3 統計學方法 本研究數據采用SPSS 18.0統計軟件分析，計量資料以（±s）表示，采用 t 檢驗，計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為有顯著性差異。

3.4 治療結果

3.4.1 2組肝功能與凝血功能比較 見表2。

表1 病毒性肝炎常見證候積分

表2 治療組與對照組治療前后肝功能與凝血功能比較（±s）

表2 治療組與對照組治療前后肝功能與凝血功能比較（±s）

注：**與同期對照組比較，P＜0.01。

組別　例數　　時間　ALT（IU/L） SB（μmol/L） ALB（g/L）　PA（g/L）　PT（s）治療組　50治療前　126.5±23.1　30.5±7.2　35.8±4.1　130.5±40.2　15.5±3.2治療12周　39.8±18.6**22.3±6.2　39.5±3.9**　206.1±48.5**14.1±2.9治療24周　26.8±10.6　21.3±6.1　41.2±4.4　210.1±50.3　13.3±3.0治療48周　23.5±9.5　22.0±4.5　42.3±3.4　222.5±38.4　12.3±3.3對照組　50治療前　129.3±26.1　29.8±7.1　35.1±4.2　137.5±34.4　15±2.8治療12周　73.5±40.1　23.2±6.9　36.9±4.0　160.1±47.2　14.3±2.9治療24周　44.9±18.3　23.2±6.8　37.1±4.0　190.5±44.8　13.9±3.0治療48周　40.1±20.5　20.8±6.7　40.7±4.1　210.5±48.2　13.3±2.8

表3 治療組與對照組治療前后肝纖維化指標及肝臟硬度值比較（±s）

表3 治療組與對照組治療前后肝纖維化指標及肝臟硬度值比較（±s）

注：與同期對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。

組別　　例數　　時間　HA（ng/mL）　LN（ng/mL） PIIIP（ng/mL） IV-C（ng/L）　LSM（Kpa）治療組　50治療前　135.1±70.5　57.3±18.5　25.3±10.8　81.6±30.9　13.5±6.4治療24周　60.7±29.8**24.3±8.0**　16.8±9.0*　55.1±20.0*　10.4±5.5*治療48周　50.9±20.1*　18.5±8.6*　12.7±8.0*　25.3±24.9**　9.3±4.1對照組　50治療前　131.3±59.5　53.8±15.3　25.1±15.6　79.8±29.0　12.9±5.1治療24周 113.1±80.1　46.5±11.3　21.5±9.0　63.9±19.0　11.9±5.6治療48周　88.8±70.0　34.5±10.9　18.1±8.9　48.8±18.6　10.8±6.1

表4 治療組與對照組治療前后HBV血清標志物比較

3.4.2 2組肝纖維化指標及肝臟硬度值比較 見表3。

3.4.3 2組HBV血 清 標 志 物 比較 見表4。

3.4.4 2組中醫證候療效比較 見表5。

3.5 不良反應 2組在整個治療過程中未見明顯藥物毒副作用。

表5 治療組與對照組中醫證候療效比較 例（%）

4 討論

中醫學對慢性乙型肝炎的認識源遠流長。中醫學認為，乙肝病毒為“疫毒”，是一種濕熱型邪毒，具傳染性且損傷人體正氣，由此所致之CHB歸屬于“黃疸”“脅痛”范疇，其核心病理因素包括濕、熱、郁、瘀、虛幾個方面。故中醫藥治療CHB當以解毒、補虛、疏肝、祛瘀為主要原則。據此理論，我們選擇苦參、青蒿、黃芪、地鱉蟲為主藥。方中苦參、黃芪為君，現代醫學證明，苦參的主要藥用成分苦參堿和氧化苦參堿具抗病毒、護肝及抗纖維化等多種藥理作用；黃芪補中益氣、扶正解毒，故有增強免疫功能、抗氧化、抗病毒之功效，整體組方重在解毒祛濕、疏肝解毒、活血化瘀。前期與南京中醫藥大學合作將此方研制成護肝拔毒軟膏，貼敷于日月、期門、章門等穴位治療CHB。近年為提高療效，減少皮膚不良反應，課題組又將制劑改良為現在臨床使用的護肝拔毒巴布膏。經多年數千例的臨床實踐，取得了較理想的療效，主要表現在能較迅速地改善CHB患者的臨床癥候（如無力、脅痛、納差等）和肝功能復常。臨床研究表明，中藥護肝拔毒巴布膏穴位敷貼外治CHB，既可有效刺激肝病相關穴位，又能使方中有效成分通過貼敷直達病灶，達到疏肝理氣、活血化瘀之功效，同時減少了藥物對胃腸道的不良作用，且使用方便，費用低廉，故患者依從性好。

恩替卡韋用于治療乙型肝炎也已有10年余，現為世界范圍內治療CHB的一線用藥。大量臨床實踐已證明，恩替卡韋有較強的抑制HBV-DNA復制的能力，且對肝細胞核內的cccDNA有一定抑制作用[5]。cccDNA正是乙肝久治難愈，易于復發的根源。長期臨床觀察還證實，恩替卡韋有明顯的逆轉肝纖維化，延緩甚至穩定肝硬化的能力，從而部分預防了乙肝相關性肝癌的發生發展，且具有耐藥發生率低、安全性高的特點。

前期臨床研究也證明，單用中藥護肝拔毒巴布膏穴位外敷和單用恩替卡韋治療慢性乙肝，都能有效地改善臨床癥狀，復常肝功能，然而，單用護肝拔毒巴布膏穴位外敷治療乙肝在抗病毒方面還不理想，難以有效預防復發，進而不能有效阻止肝纖維化、肝硬化直至肝癌的發生發展。而單用恩替卡韋周期長，治療終點不易明確，且有耐藥性、復發和價格昂貴等問題。因而本研究中，課題組應用中藥護肝拔毒巴布膏穴位外敷聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎，就是利用中西醫結合的優勢，進一步提高臨床療效。本研究結果亦顯示，中西醫結合治療組患者在臨床好轉（臨床癥候緩解和肝功能復常）速度與比例上更優越，降低HBsAg濃度更明顯，且有部分病例實現了HBe轉換，顯著延緩肝纖維化進程，尤其是治療48周時更明顯。因此可以預見，中西醫結合治療乙肝能有效抑制病毒，減少復發，對逆轉肝纖維化和延緩甚至穩定肝硬化帶來更大希望。

本研究治療與隨訪時間還比較短，病例樣本也相對較少，故或多或少影響統計結果與結論。下階段，我們將繼續延長治療與隨訪時間，不斷擴大觀察病例樣本，使今后的研究更具說服力，最終惠及廣大肝病患者。