血壓晨峰對老年高血壓并冠心病患者血清細胞間黏附分子1、血管細胞黏附分子1水平及外周血單個核細胞核因子κB p65的影響研究

李郁，羅彩東

血壓晨峰（morning blood pressure surge）是指人體由睡眠狀態轉為清醒并開始活動，血壓從相對較低的夜間睡眠水平迅速上升至白天較高水平的現象。近年來研究發現，血壓變異特別是血壓晨峰與心血管疾病密切相關［1-2］，分析其原因可能與神經－內分泌－激素系統激活有關。目前，炎性反應與高血壓的關系已受到臨床廣泛關注，炎性反應是高血壓患者血管損傷的關鍵環節，可加速血管粥樣硬化［3］。既往研究證實，血壓晨峰與高血壓前期頸動脈粥樣硬化程度有關［4］，但血壓晨峰是否通過血管炎性反應而參與冠狀動脈粥樣硬化尚未被臨床研究證實。細胞間黏附分子1（ICAM－1）、血管細胞黏附分子1（VCAM－l）是重要的黏附分子，其過度表達可促進炎性遞質及組織溶解酶釋放，損傷血管壁，參與炎性反應［5］。核因子κB（nuclear factorκB，NF－κB）是參與免疫反應、炎性反應和應激反應的重要調控因子之一，具有促進血管炎性反應及血管重構等作用。本研究旨在探討血壓晨峰對老年高血壓并冠心病患者血清ICAM－1、VCAM－l水平及外周血單個核細胞NF－κB p65的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年7月—2016年7月綿陽市中心醫院心內科收治的老年高血壓并冠心病患者94例，年齡≥60歲，均符合《中國高血壓防治指南2010》［6］中的高血壓診斷標準，并經冠狀動脈造影確診為冠心病。排除標準：合并繼發性高血壓、嚴重肝腎功能異常、嚴重心力衰竭、惡性腫瘤、糖尿病、甲狀腺功能亢進癥、風濕性心臟病者；先天畸形、結締組織疾病導致冠狀動脈狹窄者。所有患者中男50例，女44例；年齡60～89歲，平均年齡（67.4±7.6）歲。根據有無血壓晨峰分為對照組（無血壓晨峰，n=43）和觀察組（有血壓晨峰，n=51）。兩組患者性別、年齡、高血壓病程、吸煙年限、飲酒年限及體質指數比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經綿陽市中心醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者知情并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標

1.2.1 血壓 采用自動無創便攜式動態血壓監測儀監測兩組患者血壓，白天（8:00～24:00）每20 min測量1次，夜間（0:00～8:00）每30 min測量1次，確保24 h有效血壓〔其中收縮壓為70～260 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、舒張壓為40～150 mm Hg〕監測率＞85%。記錄兩組患者24 h、白天、夜間、晨峰收縮壓和舒張壓。參照《2010中國高血壓防治指南》［6］，以起床后2 h內血壓平均值與夜間睡眠時最低血壓平均值的差值≥35 mm Hg定義為血壓晨峰，其中夜間睡眠時最低血壓平均值為夜間血壓最低值及其前后3次血壓平均值。

1.2.2 實驗室檢查指標 （1）采集兩組患者空腹8 h后清晨靜脈血5 ml，采用日立7600全自動生化分析儀檢測血脂指標〔包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL－C）〕及空腹血糖（FBG），試劑為德國羅氏診斷（Roche）試劑。（2）采集兩組患者空腹8 h后清晨靜脈血2 ml，室溫下凝固，4 ℃ 3 000 r/min離心10 min，分離血清，置于－80 ℃冰箱中保存待測。采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒（美國PharMingen公司生產）檢測血清ICAM－l、VCAM－1水平，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.2.3 外周血單個核細胞NF－κB p65表達情況 采用FicoⅡ密度梯度離心法分離外周血單個核細胞，制作細胞涂片，自然干燥，4 ℃冷丙酮固定。采用免疫組化法檢測NF－κB p65表達情況，顯微鏡下細胞質、細胞核均顯示棕黃色顆粒為NF－κB p65陽性，觀察同一蓋玻片不同視野黃染陽性細胞百分比為外周血單個核細胞NF－κB p65陽性率。

1.2.4 冠狀動脈造影檢查 兩組患者均于入院后3～6 d由兩名冠狀動脈介入醫生獨立完成冠狀動脈造影檢查，按照冠狀動脈病變支數分為單支病變、雙支病變及三支病變，其中病變累及左主干歸為雙支病變；采用Gensini積分法［7］定量評估冠狀動脈狹窄程度，Gensini積分越高提示冠狀動脈狹窄程度越重。

1.3 統計學方法 采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據處理，計量資料以（±s）表示，兩組比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

表2 兩組患者血壓比較（±s，mm Hg）Table 2 Comparison of blood pressure between the two groups

表2 兩組患者血壓比較（±s，mm Hg）Table 2 Comparison of blood pressure between the two groups

組別　　例數　　收縮壓　　舒張壓24 h　　白天　　夜間　　晨峰　24 h　　白天　　夜間　　晨峰對照組　42　142±9　144±11133±13　12±5　76±12　79±14　74±12　10±3觀察組　51　154±10157±11144±15　36±6　78±11　76±12　75±12　10±4 t值　1.73　1.81　2.23　1.95　0.56　?。?.07　0.83　0.32 P值　0.04　0.04　0.01　0.03　0.29　0.14　0.20　0.37

2.2 實驗室檢查指標和外周血單個核細胞NF－κB p65陽性率 兩組患者TC、TG、LDL－C及FBG比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者血清ICAM－1、VCAM－1水平及外周血單個核細胞NF－κB p65陽性率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 冠狀動脈病變支數和Gensini積分 觀察組患者冠狀動脈病變支數多于對照組，Gensini積分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

表4 兩組患者冠狀動脈病變支數和Gensini積分比較Table 4 Comparison of number of stenosed coronary arteries and Gensini score between the two groups

3 討論

高血壓是冠心病發生、發展的獨立危險因素，長期血壓升高及血壓變異性增大均會加重靶器官損傷。生理狀況下，人體血壓和心率隨晝夜節律變化而變化，主要表現為夜間睡眠時血壓下降及清晨醒來時血壓緩慢上升，而“早晨激增”的血壓現象可能是心血管事件的主要誘因之一［8-9］。正常情況下，高血壓患者清晨血壓較夜間血壓升高35～50 mm Hg，血壓變化與機體醛固酮水平波動有關。老年人動脈血管彈性降低，僵硬度增加，中樞壓力反射功能減弱，易引起交感神經興奮，故老年高血壓患者血壓晨峰更為明顯［10］。血壓晨峰可導致血流對血管壁的剪切力增加，損傷血管內皮細胞功能，激活血管炎性反應，損傷動脈管壁，進而參與動脈粥樣硬化發生發展及加重冠狀動脈病變嚴重程度［11］。既往研究表明，血壓晨峰可通過抑制一氧化氮（NO）生成而促進冠狀動脈微小動脈重構，損傷冠狀動脈內皮細胞功能，減少冠狀動脈血流儲備［12］；此外，其還可以導致高血壓患者早期冠狀動脈微循環障礙［13］。本研究結果顯示，觀察組患者24 h、白天、夜間及晨峰收縮壓高于對照組，而兩組患者24 h、白天、夜間及晨峰舒張壓間無差異，提示老年高血壓并冠心病患者血壓晨峰主要表現為收縮壓晨峰。

表3 兩組患者實驗室檢查指標和外周血單個核細胞NF－κB p65陽性率比較（±s）Table 3 Comparison of laboratory examination results and positive rate PBMC NF－κB p65 between the two groups

表3 兩組患者實驗室檢查指標和外周血單個核細胞NF－κB p65陽性率比較（±s）Table 3 Comparison of laboratory examination results and positive rate PBMC NF－κB p65 between the two groups

注：TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL－C=低密度脂蛋白膽固醇，FBG=空腹血糖，ICAM－1=細胞間黏附分子1，VCAM－1=血管細胞黏附分子1，NF－κB=核因子κB

組別　　例數　TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL－C（mmol/L）FBG（mmol/L）ICAM－1（ng/L）VCAM－1（ng/L）外周血單個核細胞NF－κB p65陽性率（%）對照組　43　1.4±1.5　4.7±2.1　2.6±0.7　5.3±0.7　237.5±18.7　1 195.5±62.1　27.46±8.7觀察組　51　1.6±1.2　4.9±1.8　2.4±0.8　5.1±0.9　334.7±15.3　1 404.7±76.8　39.25±8.9 t值　0.28　0.43　?。?.37　　－0.62　1.88　1.75　2.02 P值　0.39　0.33　0.36　0.27　0.03　0.04　0.02

ICAM－1和VCAM－1是免疫球蛋白基因超家族成員，在動脈粥樣硬化各個階段均具有重要作用［14-15］。NF－κB存在于血管平滑肌細胞及內皮細胞中，是非常重要的核轉錄調節因子之一，可參與血管炎性反應及血管重構［16-17］，上調內皮細胞ICAM－1和VCAM－1表達［18-19］。轉錄因子、細胞因子及炎性遞質相互作用可促進單核細胞、嗜酸粒細胞等向內皮細胞聚集、黏附，誘導動脈粥樣硬化慢性炎癥，導致血管重構、血管內膜增生、動脈粥樣硬化、管腔狹窄及閉塞，進而參與動脈粥樣硬化的發生、發展［20］。本研究結果顯示，觀察組患者血清ICAM－1、VCAM－1水平及外周血單個核細胞NF－κB p65陽性率高于對照組，提示血壓晨峰能有效提高老年高血壓并冠心病患者血清ICAM－1、VCAM－1水平及外周血單個核細胞NF－κB p65陽性率，分析其原因可能為隨著年齡增長動脈彈性降低、僵硬度增加、中樞系統壓力反射調節功能減退、交感神經系統易被激活，進而引發血壓晨峰，而血壓晨峰可促進各種炎性遞質釋放，如ICAM－1、VCAM－1及外周血單個核細胞NF－κB。近年來，血壓晨峰作為心血管疾病的獨立危險因素受到臨床重視，其分子及基因水平的發病機制是研究熱點。血壓晨峰可能通過內皮細胞損傷途徑而激活血管炎性反應，進而促進動脈粥樣硬化進展［21-22］。本研究結果顯示，觀察組患者冠狀動脈病變支數多于對照組，Gensini積分高于對照組，提示血壓晨峰能加重老年高血壓并冠心病患者冠狀動脈病變嚴重程度，其機制可能與損傷內皮細胞功能而激活血管炎性反應有關。

綜上所述，老年高血壓并冠心病患者血壓晨峰主要表現為收縮壓晨峰，而血壓晨峰可導致血清ICAM－1、VCAM－1水平及外周血單個核細胞NF－κB p65表達升高，加重冠狀動脈病變嚴重程度，故調控血清ICAM－1、VCAM－1水平及外周血單個核細胞NF－κB p56活性將可能成為伴有血壓晨峰的老年高血壓并冠心病患者抗動脈粥樣硬化的新靶點。

參考文獻