中性粒細胞/淋巴細胞比值對II期結直腸癌手術預后意義研究*

閆平釗，楊小花，王建華

陜西省銅川市人民醫院普外科(銅川727000)

研究表明對于II期結直腸癌術后是否需要常規化療，病人能否獲益具有爭議，通過比較給予那些具有高危因素(如T4期腫瘤、腸梗阻、侵犯淋巴血管、腫瘤細胞低分化)的患者和不具有這些高危因素的患者進行化療后，發現患者的生存期并未明顯增加。顯然，對于II期結直腸癌術后患者如何選擇合理的化療提高患者的生存期需要進一步的研究。全身性炎性反應系統和和免疫系統在腫瘤的進展和轉移中占有重要的地位，研究發現炎性反應指標如C-反應蛋白、中性粒細胞/淋巴細胞比值與腫瘤的預后相關[1-2]。本研究通過觀察中性粒細胞/淋巴細胞比值在II期結腸直腸癌手術治療前后的變化評估其對預后的影響，現報告如下。

資料與方法

1 一般資料 收集我科2006年1月至2011年12月期間完成的II期結直腸癌根治手術260例，分析手術前后中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、單核細胞計數、中性粒細胞/淋巴細胞、淋巴細胞/單核細胞。排除標準：低位直腸癌、橫結腸癌、合并感染及其他腫瘤。術后腫瘤分期依據AJCC第7版進行臨床分期。這項研究得到醫院倫理委員會的許可。

2 研究方法 手術前2周采集術前血液標本，血常規檢查包括白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、單核細胞計數，中性粒細胞/淋巴細胞為兩者絕對計數比值，淋巴細胞/單核細胞為兩者絕對計數比值。患者術后隨訪在前兩年間隔3月來院復查，第3年間隔6月來院復查，以后間隔1年來院復查。復查項目包括系統查體、癌胚抗原(CEA)、胸部X線、腹部CT，每年行結腸鏡檢查連續5年。復發依據影像學檢查結合CEA指標，經病理確診。患者隨訪直到死亡或到觀察節點(2016年12月31日)。所有患者無病生存期(DFS)和總生存期(OS)計算從手術時間直到復發或死亡。

結 果

1 臨床特征 在本研究中男性142例，女性118例，平均年齡65歲；結腸癌180例，高位直腸癌80例；高分化48例，中分化186例，低分化26例；230例T3期，30例T4期；102例患者中性粒細胞/淋巴細胞(NLR)比值較高，108例患者淋巴細胞/單核細胞(LMR)比值較低。各組之間比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2 單因素和多因素分析 患者中位生存期為77月(3～118月)，單因素分析發現高NLR比值(HR,3.613;95%CI, 1.058～9.455;P=0.004)和低LMR比值(HR, 2.465; 95%CI, 1.010～5.880;P=0.048)的患者無病生存期短。Cox回歸分析發現高NLR比值(HR,3.163;95%CI,1.058～9.455;P=0.004)是患者無病生存期短的獨立的風險因素。單因素分析發現高NLR比值(HR, 3.018; 95%CI, 1.467～6.207;P=0.003)、低LMR比值(HR, 2.374;95%CI, 1.188～4.474;P=0.014)、術前CEA(HR,3.295; 95%CI, 1.547～7.475;P=0.002)和年齡(HR, 3.663; 95% CI, 1.595～8.412;P=0.002)導致患者的總生存期短。Cox回歸分析發現高NLR比值(HR,3.018;95%CI,1.467～6.207;P=0.003)、年齡(HR,3.990;95%CI, 1.678 ～9.490;P= 0.002)、性別(HR,2.163; 95%CI, 1.018～4.596;P= 0.045)和術前CEA (HR,2.965; 95% CI, 1.357～6.475;P=0.006)使患者總生存期縮短，見表1、2。

表1 無病生存期(DFS)和總生存期(OS)單因素分析

續表

項目DFSHR(95%)P值OSHR(95%)P值腫瘤長度(cm)<51 1 ≥51.018(0.441～2.524)0.9691.726(0.885～3.041)0.109浸潤程度T31 1 T42.446(0.824～7.229)0.1081.018(0.312～3.325)0.979常規化療否11是2.712(1.142～6.438)0.0241.245(0.582～2.668)0.572清掃淋巴結數<1011≥101.728(0.405～7.456)0.4571.327(0.457～3.6788)0.595中性粒細胞(109)<4.611≥4.62.026(0.829～4.886)0.1161.786(0.905～3.558)0.093淋巴細胞(109)<1.832.413(0931～5.526)0.051.890(0.960～3.673)0.065≥1.831 1 單核細胞數(109)<0.5211≥0.522.275(0.942～5.486)0.0671.545(0.778～3.102)0.205NLR<2.611≥2.63.613(1.058～9.155)0.0043.018(1.467～6.207)0.03LMR<3.72.465(1.010～5.880)0.0482.374(1.118～-4.474)0.014≥3.711

表2 無病生存期(DFS)和總生存期(OS)的多因素分析

3 依據NLR比值對復發和生存患者比較 在260例患者中，共有21例復發，中位復發時間為16個月(3～53月)。160例低NLR比值患者中有7例復發；100例高NLR比值中14例復發，兩者比較無統計學差異(P>0.05)，見表3。高NLR比值患者與低NLR比值患者相比較5年DFS短(P=0.004)及OS均較短(P=0.002)。

表3 21例復發方式

討 論

通過研究II期結直腸癌患者中血液學因素對患者預后的影響，我們發現在這些因素中NLR比值對患者的DFS和OS影響較大，據報道NLR比值已經作為結直腸癌預后的一個重要因素[3]。在II期結直腸癌患者中，那些具有高危因素的患者常規給予化療[4]，然而，有證據表明這些患者接受化療與不具有高危因素的患者比較，具有高危因素的患者并未獲益，本研究中納入所有的包括已經接受常規化療的II期結直腸癌患者。

全身性炎癥的存在可以通過炎癥標記物來衡量如：中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、C反應蛋白水平、血小板等。中性粒細胞可能具有促腫瘤生成作用，對血管生成因子和其他因子的釋放有促進作用，而淋巴細胞通過對腫瘤細胞因子的免疫誘導反應參與細胞毒性細胞死亡和抑制腫瘤細胞增殖和轉移[5], 因此免疫系統在結直腸癌的擴散和轉移中起重要的作用。單核細胞在先天性免疫中起主要作用，占外周白細胞的5%，代表腫瘤負荷的微環境替代標志物。NLR比值常作為促全身炎癥血管生成因子和抗腫瘤免疫反應之間的平衡的標志，實際上，高NLR比值被證實與惡性腫瘤分期和預后較差相關[6-8]。

NLR比值在II期結直腸癌中對預后的重要性已經得到證實。在本研究中，包擴那些術后常規給予化療的患者在內，更加證實了術前NLR比值是II期結直腸癌預后的獨立的危險因素，而且NLR比值的高低決定了患者術后復發的方式，NLR比值高的患者腫瘤復發多為遠處轉移，NLR比值低的患者腫瘤復發多為局部復發。

因此，將NLR比值作為觀察腫瘤預后的一個重要指標是可行的、必要的， II期結直腸癌術后是否給予常規化療需要進行重新評估。研究發現：癌癥患者和外科手術后患者的先天性和適應性免疫應答通常受損，這種現象解釋了為何腫瘤細胞的擴散和發生遠處轉移能夠逃避免疫監視，而免疫抑制和免疫監視失敗被認為與復發的風險相關。Park等已經提出了抗炎藥物在結直腸癌患者術后對于減少復發和提高患者的生存時間中的潛在作用，發現全身性炎癥反應的存在與化療耐藥性相關[6]。我們努力的重點在于控制癌癥相關的炎癥而不是目前的化療。

盡管NLR比值的最優臨界值仍然有待確定，但可以使用較高的NLR比值作為機體與腫瘤環境之間平衡失調的指標，據報道抗炎藥的施用可恢復大手術患者和癌癥患者的免疫細胞活性[6]。 因此，免疫系統的刺激可能是癌癥的理想和有效的治療方法，NLR比值可以作為監測宿主免疫狀態的有用指標。

Galizia等報道選擇較低的NLR臨界值. 他們發現這種較低的NLR臨界值可以納入更多的具有不良預后風險的患者[7]。本研究中NLR的臨界值低于以前的報告。

在本研究中其他包括LMR比值在內的炎癥指標也與Ⅱ期結直腸癌預后有關，但它們并不是獨立的預后因素。據報道LMR比值被認為與早期結腸直腸癌相關性較低，而與晚期結腸直腸癌密切相關[8]。

總之，在全身炎癥標志物中，NLR比值可能是評價II期結直腸癌術后DFS和OS長短的一個重要因素，這種炎性標記物可能有助于我們對II期結腸癌患者根據其免疫狀態進行分類，并且可能代表未來新輔助治療的方向。

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