烏司他丁輔助治療70歲以上慢性阻塞性肺病急性加重期49例療效及其對患者炎性因子影響研究

柴春艷，劉婭萍，王 甜，杜 潔，徐邦強，趙 媛，張粉利

1.陜西省人民醫院西院一病區(西安710068),2.陜西省人民醫院健康體檢中心(西安710068)

慢性阻塞性肺病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是呼吸系統疾病中的常見病，具有起病緩慢、病程長、氣流受限的特征。慢性阻塞性肺病急性加重期(Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)的患者表現為咳嗽加重、咯痰增多，氣短加重，肺功能持續惡化，嚴重者可致死亡[1]。而盡量減少急性發作次數或延長急性發作的間隔及早期診斷對COPD的預后具有重要影響。有研究表明[2]：COPD急性加重的誘因50%以上是細菌或病毒等感染因素引起的，在機體抗感染中過程中，免疫調節發揮著重要作用。而AECOPD的發生發展和腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)等炎性介質的過度激活和細胞免疫功能的紊亂密切相關[3]。同時，免疫C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)是人體在受到病原微生物感染時產生的抵抗性產物，近年來已成為診斷細菌性感染的新細胞因子指標[4]，在診斷感染性疾病中逐漸被重視。烏司他丁注射液(Ulinastatin,UTI)是一種廣譜蛋白酶抑制劑，是從人尿液中提取的，它具有穩定溶酶體膜、抗炎、抗凝、抗氧化等多種生物學功能[5]。本研究在AECOPD治療中聯合使用UTI，并對它的輔助治療效果及對炎性因子及CRP的影響進行了隨機對照組研究。

資料與方法

1 一般資料 本研究選取了2013年9月至2017年9月間在我科住院病例98例,所有病例均符合中華醫學會呼吸病學會《慢性阻塞性肺疾病診治指南》的診斷標準[6]，將患者隨機分為兩組，其中治療組49例(男20例，女29例)，平均年齡(70.8±8.1)歲。對照組49例，男17例，女32例，平均年齡(72.5±6.2)歲。排除合并有其他部位感染、心絞痛、急性心肌梗死、胸腔積氣；免疫系統疾病；嚴重肝、腎、腦、血管疾病、血液系統疾病。

2 治療方法 對照組患者給予常規治療，包括：抗菌藥物、支氣管擴張藥(多索茶堿)、霧化吸入(布地奈德、氨溴索、沙丁胺醇等)、激素(甲強龍)、祛痰劑等治療；烏司他丁組患者在常規治療基礎上予以烏司他丁(批號10809)20萬U加入50ml生理鹽水微量泵入，2次/d，連續應用7d。

3 評價標準 顯效：臨床主要癥狀和體征緩解明顯，客觀指標在正常范圍或者接近正常；有效：臨床主要癥狀和體征有好轉，客觀指標有改善；無效：臨床主要癥狀和體征沒有變化，客觀指標變化不明顯甚至加重[7]。

4 觀察指標與評價 血液檢測指標：分別于治療前、治療后第3、7天抽取患者動脈血測血氣分析，靜脈血測白細胞計數、C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)。

5 檢測方法 采用全自動生化分析儀測定患者血氣分析；采用酶聯免疫吸附法(ELSA)測定TNF-α、IL-6、IL-8；采用免疫透射比濁法測定血漿CRP。

結 果

1 兩組患者臨床療效比較 見表1～2。治療組患者總有效率為90.8%，對照組患者總有效率為68.2%，兩組有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)； 兩組患者治療前后動脈血氣分析PaO2/FiO2比較，差異有統計學意義(P<0.05)。

2 治療前后炎性因子及CRP的比較 見表3～4。兩組患者治療前后炎癥指標比較，差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組患者有效率比較[例(%)]

表2 兩組患者治療7d后PaO2/FiO2 比較

表3 兩組患者治療前后外周血炎性因子水平比較

注：病死者治療后數據以末次測量數值代替

表4 兩組患者治療前后外周血CRP水平比較

討 論

烏司他丁是一種糖蛋白，它是從健康人的新鮮尿液中分離純化得到，具有膜穩定和多種絲氨酸蛋白酶的生物活性，它能夠穩定溶酶體功能，減少內毒素的吸收，從而改善微循環和減輕組織的損傷。此外，還可以降低CRP以及IL-6水平，從而抑制機體炎癥反應過程[8]。還能抑制纖溶酶、溶酶體酶、彈性蛋白酶等多種蛋白酶，抑制炎癥介質與中性粒細胞在肺組織的浸潤，清除氧自由基，改善肺氧合障礙。

慢性阻塞性肺疾病是呼吸內科的常見病，它的臨床特征為氣流受限和氣道重塑的不完全可逆。ACOPD反復發作，會嚴重降低患者的生活質量，加重肺組織不可逆的損傷，加速病程進展。AECOPD患者的重要特征之一是整個氣道和肺實質的持續性炎癥病變，也引起全身的炎癥反應。而低氧、細菌、病毒等因素的刺激引起炎癥細胞大量分泌炎癥因子，如TNF-α、IL-6、IL-8，并促進炎癥細胞向肺組織聚集，同時分泌消化酶破壞呼吸道的結構，形成氣道狹窄，氣道損傷和炎癥反應的惡性循環[9]。本研究中，治療組使用UTI治療7d后，治療組TNF-α、IL-6、IL-8水平均顯著低于對照組，說明UTI能抑制早期炎性因子釋放，降低炎性遞質水平，抑炎作用顯著。

CRP是在感染或炎癥因素的刺激下，由IL-6介導，在肝臟合成的急性時相蛋白，在各種急性炎癥反應中均可升高，是一種非特異性免疫應答組分，通常在炎癥6～8h迅速升高，24～48h達到高峰，隨著炎癥消退、病情好轉，CRP隨即下降，是一種敏感的炎癥標志物。CRP的實驗室定量檢測不受性別、年齡、免疫抑制劑、激素、抗生素等因素的影響，優于WBC，ESR及痰培養檢查[10]。同時，與ESR等其他生物學指標相比，在炎癥反應中，CRP能快速的升高或恢復正常，比較敏感[11]，因此通過監測CRP水平有助于判斷病情轉歸和抗生素療效的觀察。本研究中，治療組使用UTI治療7d后，治療組CRP水平均顯著低于對照組，進一步說明了UTI能有效抑制炎癥反應的進展，減輕肺部的直接或間接損傷，進一步提高臨床療效。

老年人免疫功能低下，ACOPD急性發作嚴重影響患者生活，威脅患者生命。本研究應用烏司他丁輔助治療慢性阻塞性肺疾病急性加重后，患者的氧合障礙和肺功能明顯改善，炎癥反應減輕明顯，安全性較高。

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