結直腸癌根治術中植入緩釋氟尿嘧啶43例療效觀察

王貴祥

陜西省延安市人民醫院肛腸外科(延安716000)

結、直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，國內結、直腸癌病死率居于惡性腫瘤的第四位[1]。結、直腸癌根治術是治療結、直腸癌的有效方案，術后復發或轉移是導致患者死亡的主要原因[2]。5-氟尿嘧啶(5-Fu)是臨床胃腸道化療中應用較為廣泛的化療藥物之一，可有效殺滅癌細胞，但經靜脈全身給藥毒副作用較大。近年來，5-Fu緩釋劑逐漸用于胃腸道腫瘤、肝癌等惡性腫瘤輔助治療中，為惡性腫瘤輔助治療提供新途徑[3-4]。對此，本研究于結、直腸癌根治術中植入緩釋氟尿嘧啶，并觀察近遠期效果及用藥安全性，現報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2014年1月至2015年1月醫院擇期結、直腸癌根治術患者86例，均符合納入標準：經活檢或病理確診為結、直腸癌；術前未行放化療治療及免疫抑制劑治療；術前證實無遠處轉移。也符合排除標準：嚴重肝腎功能障礙；完全腸道梗阻；結腸癌根治術禁忌證；5-Fu緩釋劑用藥禁忌證；其他惡性腫瘤；術后死于并發癥。采用隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組，其中觀察組43例(男28例，女15例)，年齡48～76歲，平均(58.37±4.39)歲;Dukes分期：B期18例，C期25例；直腸癌20例，結腸癌23例。對照組43例(男26例，女17例)，年齡50～77歲，平均(59.71±4.20)歲;Dukes分期：B期14例，C期29例；直腸癌18例，結腸癌25例。兩組患者性別、年齡、Dukes分期、疾病類型比較，差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

2 治療方法 對照組行根治性手術，其中結腸癌患者按照根治術相關原則性結腸癌根治術，直腸癌患者按照全直腸系膜切除術(TEM)原則進行手術。觀察組在對照組基礎上于關腹前根據腫瘤部位將5-Fu緩釋劑均勻植入瘤床、病灶區域、對應腸系膜血管根部、相應淋巴結回流區，植入結束后表面噴灑生物蛋白膠固定，植入范圍距離吻合口4 cm以上，總劑量600 mg。對照組術后未植入任何藥物。兩組病例術后根據《NCCN腫瘤學臨床實踐指南》[5]進行術后化療。

3 觀察指標 ①記錄兩組手術時間、術中出血量、淋巴結清掃個數、住院天數及術后并發癥發生率；②術前、術后15 d均行空腹靜脈采血3 ml，3000 r/min離心10 min，-20 ℃低溫下保存。采用雙抗體夾心酶免疫吸附法(ELISA)測定血清低氧誘導因子-1α(HIF-1α)、血管內皮生長因子(VEGF)濃度，試劑有深圳晶美生物工程公司；采用羅氏Cobase 41601型電化學發光儀，用電化學發光法測定癌胚胎抗原(CEA)和糖類抗原125(CA125)濃度。③隨訪12～30個月，中位隨訪時間為20個月，門診復查CT或腸鏡檢查，記錄兩組2年總生存率和復發、轉移率；④評估植入5-Fu緩釋劑出現的不良反應。

結 果

1 兩組患者手術指標比較 見表1。兩組手術時間、術中出血量、淋巴結清掃個數、住院天數比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 兩組患者手術指標比較

2 兩組患者術后并發癥比較 見表2。觀察組手術并發癥發生率13.95 %與對照組11.63 %比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 兩組患者術后并發癥比較[例(%)]

3 兩組患者手術前后HIF-1α、VEGF、CEA、CA125水平比較 見表3。兩組術前HIF-1α、VEGF、CEA、CA125比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組術后HIF-1α、VEGF、CEA、CA125均明顯下降，且觀察組下降幅度較對照組明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。

表3 兩組患者手術前后HIF-1α、VEGF、CEA、CA125水平比較

注：與術前比較，*P<0.05；與觀察組術后15d比較，#P<0.05

4 兩組患者兩年總生存率及復發、轉移率比較 見表2。觀察組兩年總生存率為93.02 %與對照組的86.04 %比較，差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組兩年復發、轉移率為7.32 %低于對照組的23.26 %，差異有統計學意義(P<0.05)。

表4 兩組患者兩年無病生存率、總生存率、復發率比較[例(%)]

5 植入5-Fu緩釋劑不良反應 觀察組43例患者中，無1例出現肝腎功能異常、免疫抑制、骨髓抑制、脫發、過敏等。

討 論

根治術后局部復發、遠處轉移是影響結直腸患者遠期預后的重要因素，主要與術中癌細胞脫落、手術切斷血管或淋巴管時癌栓隨血液或淋巴液溢出、微小病灶轉移有關。有研究報道：根治術后機體免疫力明顯下降，亞臨床病灶的癌細胞處于快速增殖階段，術后2～3d達到高峰，容易增加術后復發風險[6]。國內研究表明：根治術后7d內，隱匿殘留細胞對腹腔內化療的敏感度最高[7]。因此，根治術后早期化療，可降低5年復發率。以往根治術后常給予全身靜脈化療，但用于腫瘤病灶的藥物濃度相對較低，穿透能力差，對癌細胞的殺滅作用有限，且治療期間伴隨多種不良反應，降低化療依從性[8]。

近年來，有學者提出間質化療的概念，即將具有緩釋作用的化療藥物植入腫瘤或瘤周組織，達到持續殺滅腫瘤細胞的目的[9]。5-Fu緩釋劑具有持續釋放的特點，擴散半徑為4～6 cm，在靶區作用時間長達15 d，可延長藥物作用時間，提高局部用藥濃度，殺滅殘余癌細胞，降低術后復發率和轉移率[10]。與傳統全身靜脈化療相比，大腸癌根治術中植入5-Fu緩釋劑，具有以下優勢：術后立即植入5-Fu緩釋劑，可在第一時間促使化療藥物作用于癌細胞，此時癌細胞對化療藥物的敏感度較高；局部用藥，用藥劑量少，且直接作用于病灶，不經肝臟吸收，不良用藥反應少；靶向注射藥物，提高局部用藥濃度；經門靜脈吸收，能殺滅門靜脈轉移及肝內轉移的癌細胞。杜軍等[11]發現腹腔鏡胃癌根治術中植入5-Fu緩釋劑，與常規腹腔鏡手術相比，兩年生存率提高17 %，無病生存周期延長8個月左右。薛剛等[12]于乳腺癌術中區域植入緩釋，發現可有效降低疾病復發率。

實體瘤往往處于一個缺氧的微環境中，HIF-1α是HIF-1的重要亞型之一，正常組織中，HIF-1α表達量較低，但腫瘤發生、進展過程中，氧濃度降低，HIF-1α表達明顯增高。多數研究表明，肝癌、胃癌、乳腺癌組織中HIF-1α均呈低表達，貫穿于腫瘤發生、發展全過程，且與疾病預后密切相關[13]。VEGF是目前已知作用最強的血管生成調控因子，與腫瘤生長密切相關，可作用于血管內皮細胞，促使有絲分裂，導致新生血管大量增生，直接參與腫瘤轉移；增加血管、淋巴結管通透性，促使腫瘤轉移。張瑜等[14]指出：VEGF可反映惡性腫瘤患者預后。CA125、CEA是重要的腫瘤標志物，在大腸癌中表達明顯升高，是評估大腸癌早期診斷、療效監測、預后評估的重要輔助手段。

本組研究中，兩組手術情況比較差異無統計學意義。兩組術后血清腫瘤標志物均明顯下降，但觀察組下降幅度更明顯，認為根治術后免疫抑制，短期內殘余癌細胞大量增殖，而大腸癌根治術后植入5-Fu緩釋劑可殺滅癌細胞，預防其大量增殖，有利于降低血清腫瘤標志物水平。本研究中，兩組2年生存率比較差異無統計學意義，與田明月等[15]研究一致，可能與隨訪時間短有關。但魏海云等[16]研究指出術中區域植入緩釋患者總生存率為93%，常規根治術生存率為76%，考慮與腫瘤類型、年齡范圍、研究對象有關。觀察組術后兩年復發率低于對照組，與朱剛健等[17]研究結果一致，說明術中植入5-Fu緩釋劑可作為預防術后復發有效途徑。

綜上所述，大腸癌根治術中植入5-Fu緩釋劑，具有靶點、緩釋的優勢，可穩定高藥物濃度作用于殘余癌床、病灶區域等，于術后第一時間殺滅殘余癌細胞，可降低術后轉移、復發率；另局部用藥可限制總用藥劑量，減少不良用藥反應，提高安全性。但本研究隨訪時間短，有待延長隨訪時間、擴大樣本量，進一步觀察遠期預后。

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