白介素11噴霧劑聯(lián)合康復(fù)新液治療化療相關(guān)口腔潰瘍50例療效研究*

蔣 潔，苗 毅，曹 菲，宗 偉，寧亞利，何 莉

陜西省人民醫(yī)院(西安710068)

惡性腫瘤是當(dāng)今嚴(yán)重威脅人類健康和生命的重大疾病，不但臨床表現(xiàn)各異，治療也很復(fù)雜。手術(shù)、放療和化療是目前最有效的三大治療方法，此外還包括靶向治療、免疫治療、中醫(yī)中藥治療等。化療作為腫瘤三大常規(guī)治療之一，在抗癌應(yīng)用中由來已久，是常見腫瘤治療的不可或缺的重要手段，隨著新的抗癌藥物不斷涌現(xiàn)，腫瘤內(nèi)科學(xué)發(fā)展迅猛，人們?cè)陉P(guān)注療效的同時(shí)，對(duì)使用抗癌藥物的合理劑量、用藥方式、毒副反應(yīng)的監(jiān)測(cè)及防治等提出了更高的要求，腫瘤化療不但強(qiáng)調(diào)療效，更關(guān)注患者的生活質(zhì)量。多數(shù)抗腫瘤藥物尤其化療藥物均有一定的毒性[1-2]，如消化道反應(yīng)，骨髓抑制，局部反應(yīng)(靜脈炎、局部組織壞死等)、肝腎功能損害、肺毒性、心臟及神經(jīng)毒性、皮疹、性功能障礙、脫發(fā)等，對(duì)患者的生理及心理均帶來傷害，甚至?xí)绊懟煼桨傅膶?shí)施和完成，影響患者生活質(zhì)量的同時(shí)，進(jìn)而影響療效及生存期，嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)?dǎo)致患者死亡。因此人們不斷研究以減輕化療的不良反應(yīng)，這方面的研究已取得了一定的成績(jī)，如止吐藥物的應(yīng)用[3]，大大減低了化療不良反應(yīng)的發(fā)生率。隨著長期的經(jīng)驗(yàn)積累及各項(xiàng)研究的開展，治療策略的優(yōu)化、化療不良反應(yīng)處理措施的改善，都進(jìn)一步提高患者的耐受性及依從性，從而給患者帶來更大的獲益。因此化療藥物不良反應(yīng)的處理仍是目前研究的熱點(diǎn)。

口腔黏膜潰瘍是惡性腫瘤化療后常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率較高，常表現(xiàn)為疼痛，進(jìn)食困難，給腫瘤患者帶來不良的治療體驗(yàn)，甚至影響患者的進(jìn)一步抗腫瘤治療，進(jìn)而影響治療效果，嚴(yán)重時(shí)甚至因合并感染或骨髓抑制而危及生命[4]。根據(jù)口腔潰瘍表現(xiàn)和癥狀，參照世界衛(wèi)生組織制定的抗癌藥物毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將其分為5度：0度：黏膜正常；I度：黏膜出現(xiàn)紅斑，疼痛但不影響進(jìn)食；II度：黏膜紅斑顯著，可存在點(diǎn)狀潰瘍，能進(jìn)流質(zhì)和半流質(zhì)飲食；III度：黏膜潰瘍引起的疼痛較重，只能進(jìn)流食；IV度：潰瘍?nèi)诤铣善瑹o法進(jìn)食。目前，臨床上針對(duì)化療相關(guān)性口腔潰瘍的治療方法較多，常用藥物包括粒細(xì)胞刺激因子，白介素11等細(xì)胞因子及康復(fù)新液，蒙脫石等其他藥物[5-6]。白介素11聯(lián)合康復(fù)新液作為較為新穎的治療化療相關(guān)性口腔潰瘍的手段，在本中心前期的臨床應(yīng)用中取得了一些良好效果，現(xiàn)將其臨床療效進(jìn)行分析整理。

資料與方法

1 一般資料 選擇我院2015年1月至2017年04月進(jìn)行住院化療的腫瘤患者150例，在化療前口腔黏膜正常，化療后出現(xiàn)口腔潰瘍，入選標(biāo)準(zhǔn)為化療后3～7d出現(xiàn)II度以上口腔潰瘍。其中男73例，女77例,年齡24～69歲，平均53歲。腫瘤涉及到胃，結(jié)直腸，乳腺，食管，膽囊，胰腺等。將150例患者隨機(jī)分為三組，其中康復(fù)新液?jiǎn)嗡幹委熃M50例(男24例，女26例)，年齡31～64歲，平均52歲；白介素11噴霧劑單藥治療組50例(男23例，女27例)，年齡24～66歲，平均50歲；白介素11噴霧劑聯(lián)合康復(fù)新液治療組50例(男26例，女24例)，年齡28～69歲，平均53歲。入組患者在年齡，性別，口腔潰瘍程度等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法

2.1 白介素11噴霧劑的制備方法：注射用水10 ml中加入重組人白介素-11 1.5 mg搖勻，保存在0～4℃冰箱內(nèi)(當(dāng)日配液當(dāng)日使用)備用。

2.2 干預(yù)方法：各組患者治療前常規(guī)口腔護(hù)理，隨后應(yīng)用藥物治療潰瘍。具體方式為：康復(fù)新液組為三餐前30min及睡前含漱康復(fù)新液10 ml，4次/d；白介素11噴霧劑組為將白介素11噴霧劑約2ml三餐前30min及睡前均勻噴涂于病變局部，4次/d；白介素11噴霧劑聯(lián)合康復(fù)新液治療組為三餐前30min及睡前含漱康復(fù)新液10 ml，隨即給予白介素11噴霧劑約2ml均勻噴涂于病變局部，4次/d。

3 療效評(píng)估 各組每日連續(xù)治療，由固定一名醫(yī)生負(fù)責(zé)觀察患者口腔黏膜變化，觀察潰瘍大小，疼痛癥狀。7d后評(píng)估治療效果。病情評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)為：治愈：潰瘍消失，無疼痛癥狀，分級(jí)為0級(jí)。好轉(zhuǎn)：潰瘍面積較前明顯縮小，疼痛癥狀減輕。無效：潰瘍面積無明顯變化甚至加重，疼痛癥狀無減輕。記錄各組評(píng)估后的病例數(shù)，有效數(shù)為治愈數(shù)與好轉(zhuǎn)數(shù)之和。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 三組患者治療后有效率比較 見表1。抗?jié)冎委?d后，三組患者對(duì)化療相關(guān)性潰瘍均具有良好的治療效果(P<0.05)。但白介素11聯(lián)合康復(fù)新液治療后，口腔潰瘍的治愈率和有效率明顯高于單藥治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。可見聯(lián)合用藥具有較好的治療效果。

2 三組治療后起效時(shí)間比較 見表2。聯(lián)合用藥組在治療3d時(shí)即具有明顯效果(P<0.05)，可見聯(lián)合用藥具有起效快的治療優(yōu)勢(shì)。

表1 三組治療化療相關(guān)口腔潰瘍治愈及有效率比較[例(%)]

注：與康復(fù)新液組比較，*P<0.05；與白介素11組比較，#P<0.05

表2 三組治療化療相關(guān)口腔潰瘍起效時(shí)間比較

注：與康復(fù)新液組比較,*P<0.05；與白介素11組比較，#P<0.05

3 再次入院化療時(shí)口腔潰瘍復(fù)發(fā)情況比較 見表3。白介素11聯(lián)合康復(fù)新液治療組的患者，再次化療時(shí)出現(xiàn)口腔潰瘍的概率明顯降低(P<0.05)。可見聯(lián)合用藥可能具有預(yù)防化療相關(guān)口腔潰瘍的作用。

表3 再次入院治療時(shí)化療相關(guān)口腔潰瘍復(fù)發(fā)率[例(%)]

注：與康復(fù)新組比較，*P<0.05；與白介素11組比較，#P<0.05

討 論

腫瘤的發(fā)生是一個(gè)長期的、多階段的、復(fù)雜的過程，現(xiàn)在趨向認(rèn)為腫瘤是由多種因素導(dǎo)致的，當(dāng)機(jī)體局部組織的細(xì)胞暴露于各種內(nèi)在和外界的致瘤因素中并產(chǎn)生協(xié)同或序貫作用下，在基因水平出現(xiàn)各種失調(diào)及異常，逐漸發(fā)生局部組織細(xì)胞的過度而不協(xié)調(diào)的克隆性增生，從而形成異常的新生物。它由正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來，并獲得了新的生物學(xué)遺傳特征及伴有分化和調(diào)控的異常；即使誘發(fā)的刺激因素消除仍繼續(xù)與機(jī)體不相協(xié)調(diào)地過度生長[7]。腫瘤的生成具有多基因控制和多因素調(diào)節(jié)的復(fù)雜性，涉及多種基因和基因以外的變化，單一基因的突變一般不足以導(dǎo)致腫瘤。許多研究表明：在一個(gè)腫瘤細(xì)胞中，常有多種原癌基因及抑癌基因發(fā)生變化，包括原癌基因的擴(kuò)增、易位、突變和抑癌基因的失活及缺失等。且在腫瘤發(fā)生和發(fā)展的各個(gè)階段，有多個(gè)不同的癌基因同時(shí)或先后被激活，并產(chǎn)生多基因的協(xié)同作用，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[8]。

針對(duì)腫瘤的發(fā)生機(jī)制和特點(diǎn)，人們一直在試圖采用各種方式治療癌癥。早在1864年，Lissauer就試圖應(yīng)用化學(xué)藥物亞砷酸治療慢性白血病。現(xiàn)在，腫瘤內(nèi)科治療正由姑息性治療走向根治性治療，是腫瘤綜合治療中不可缺少的重要手段。但由于多數(shù)抗腫瘤藥物尤其化療藥物均有一定的毒性，常見有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎損傷、黏膜損傷、心臟及神經(jīng)毒性等，對(duì)患者的生活質(zhì)量及治療依從性有很大的影響，甚至影響治療方案的完成及療效[9]。隨著治療策略的優(yōu)化、化療不良反應(yīng)處理措施的改善，必然會(huì)進(jìn)一步提高患者的耐受性及依從性，提高療效及患者的生活質(zhì)量，從而給患者更大的獲益。因此化療藥物不良反應(yīng)的處理仍是目前研究密切關(guān)注的熱點(diǎn)。

口腔潰瘍?cè)诨熯^程中發(fā)生概率較高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至有患者不能耐受而被迫中止化療。據(jù)文獻(xiàn)顯示，口腔黏膜細(xì)胞平均每 7 ～ 14 d更新 1 次，口腔潰瘍常發(fā)生在化療后 4～5 d，在化療后 7～10 d達(dá)到高峰[10]。據(jù)研究報(bào)道，約 30%～40% 的患者在化療的第 5～10 d發(fā)生口腔潰瘍[11]。目前關(guān)于化療引起口腔潰瘍的具體機(jī)制目前尚不完全明了。但有研究發(fā)現(xiàn)：化療藥物因抑制 DNA 合成而影響細(xì)胞再生、成熟和修復(fù)過程，既可以殺傷快速增殖的腫瘤細(xì)胞，同時(shí)也可抑制胃腸道黏膜上皮細(xì)胞分裂增殖，引起黏膜受損、變薄、萎縮，唾液腺受損傷導(dǎo)致唾液分泌量減少，化療消化道反應(yīng)導(dǎo)致反復(fù)的惡心嘔吐，使口腔自潔平衡被打破，產(chǎn)生吲哚、胺類等物質(zhì)，破壞口腔內(nèi)環(huán)境，導(dǎo)致口腔內(nèi)菌群失調(diào)，進(jìn)一步形成口腔潰瘍[12]。同時(shí)，惡性腫瘤本身引起免疫功能抑制，各器官功能低下，營養(yǎng)狀況差；化療進(jìn)一步引起骨髓抑制，白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的減少導(dǎo)致抵抗力下降，血小板減少導(dǎo)致牙齦及黏膜局部出血，而口腔作為與體外相關(guān)的器官，容易出現(xiàn)黏膜受損，形成潰瘍，同時(shí)還明顯增加了口腔感染的風(fēng)險(xiǎn)[13]。患者發(fā)生口腔潰瘍后，出現(xiàn)燒灼樣疼痛、進(jìn)食困難、影響患者語言表達(dá)及影響患者睡眠，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及化療的依從性。合并口腔感染后，常需應(yīng)用抗菌藥物治療，當(dāng)合并化療相關(guān)性骨髓抑制時(shí)，感染難以控制，可能直接導(dǎo)致化療的延遲或中斷，導(dǎo)致化療藥物劑量的減少，進(jìn)一步影響抗腫瘤治療的療效甚至導(dǎo)致治療失敗，從而導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展[3]。

目前，臨床上對(duì)化療相關(guān)性口腔潰瘍?nèi)鄙贅?biāo)準(zhǔn)治療方案，常用藥物包括細(xì)胞因子、生長因子、抗生素、維生素、冰錫合劑等含漱液[14-16]。同時(shí)包括清潔口腔、抗感染、靜脈營養(yǎng)支持等護(hù)理及對(duì)癥治療[17-18]。但總體效果并不令人滿意，需要尋找更為有效的治療措施。康復(fù)新液屬于天然生物制劑，是由美洲大蠊干燥蟲體提取物制成的一種中成藥，含有表皮生長因子、多元醇類、黏糖氨酸、黏氨酸及多種氨基酸等活性物質(zhì)，粘糖氨酸為其主要生物活性成分，具有提高免疫細(xì)胞活性及能力，提高潰瘍局部中性粒細(xì)胞數(shù)目及功能，促進(jìn)新生血管的合成，消除局部炎性反應(yīng)，減輕口腔黏膜水腫，促進(jìn)肉芽組織生長，促進(jìn)組織再生，改善口腔潰瘍創(chuàng)面的局部微循環(huán)，加快口腔黏膜損傷組織的修復(fù)，其釋放的自由基還可殺滅微生物，具有一定的抗感染作用[19-20]。而且康復(fù)新液的作用不用于抗生素，不增加口腔菌群失調(diào)及繼發(fā)真菌感染的機(jī)會(huì)，長期應(yīng)用無明顯不良反應(yīng)，服用過程中患者接受度高[3]。在本研究中，有效率達(dá)82%，在治療化療相關(guān)的口腔潰瘍中取得了較為理想的治療效果。白介素11作為傳統(tǒng)的升高血小板藥物，是人體內(nèi)不可缺少的正常的細(xì)胞因子成分，白介素11參與并調(diào)控了從原始巨核細(xì)胞到血小板生成的全過程，可直接刺激造血干細(xì)胞和巨核祖細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞成熟分化，增加體內(nèi)血小板的生成，從而提高血液血小板數(shù)目，而基本不改變血小板功能。白介素11及其受體在組織中廣泛分布，具有多種重要的生理功能[21-22]。研究顯示：白介素11對(duì)黏膜損傷有較好的防治作用，其可刺激造血細(xì)胞生長，刺激表皮細(xì)胞生長因子活性，修復(fù)受損黏膜，加快口腔黏膜的增殖，縮短口腔潰瘍的愈合時(shí)間，同時(shí)調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)，在臨床上治療口腔潰瘍亦取得了較為理想的效果[23-24]。

本研究將白介素11噴霧劑和康復(fù)新液聯(lián)合應(yīng)用治療化療相關(guān)的口腔潰瘍，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥治愈率和有效率明顯升高，且起效時(shí)間較快。同時(shí)，在本研究中我們發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合應(yīng)用能夠預(yù)防再次化療引起的口腔潰瘍復(fù)發(fā)。

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