淋巴結(jié)陽性宮頸癌患者不同放療方法的劑量學(xué)及臨床學(xué)差異

廖博玉 林曉輝 李萬禎 田允鴻 王銳濠 張國前 張書旭廣州醫(yī)科大學(xué)研究生院（廣州508）；廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療中心（廣州50095）

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，早期即可出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［1］。同期放化療能提高生存率，降低遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率［2］。骨髓對放射線敏感，3～4級血液學(xué)毒性可導(dǎo)致放療中斷或終止，影響治療效果。宮頸癌盆腹淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者相對普通患者更易受到大范圍及高劑量照射，加上同步化療，可在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生急性骨髓抑制［3］。本研究通過對比IMRT及BMS?IMRT兩種放療方法中患者的靶區(qū)劑量和危及器官所受劑量，結(jié)合患者在整個(gè)放療期間的急性毒性反應(yīng)和近期療效，探討兩種照射方法在劑量學(xué)及臨床學(xué)的差異，為宮頸癌患者臨床可行的骨髓保護(hù)方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選取2015年10月至2017年6月收治的IIA～I(xiàn)VB期30例盆腹淋巴結(jié)陽性宮頸癌初治患者并隨機(jī)分為兩組，入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡范圍：18～75歲；（2）宮頸癌病理組織確診為為鱗癌、腺癌、鱗腺癌；（3）FIGO分期為ⅡB期～ⅣB期；（4）確診盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［4］；（5）既往無放、化療史；（6）無導(dǎo)致放化療禁忌的嚴(yán)重內(nèi)科疾病，所有患者KPS≥80分，無放化療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）同時(shí)存在第2部位原發(fā)惡性腫瘤且未治愈者；（2）對化療藥物順鉑藥物過敏者；（3）由于心理、社會(huì)、家庭及地理原因不能執(zhí)行治療計(jì)劃或進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，依從性差不能配合定期隨訪的。

1.2 CT模擬定位 每例患者均使用盆腔固定板、低溫?zé)崴苣す潭ǎ–ivco，USA），采用仰臥位，患者雙手自然交叉于胸前，雙腿自然并攏。采用美國GE Lightspeed 16排螺旋CT行盆腔增強(qiáng)掃描，CT掃描范圍自第2腰椎上緣至坐骨節(jié)下5 cm，層厚5 mm。

1.3 靶區(qū)及危及器官勾畫 靶區(qū)及危及器官勾畫由同一位副主任醫(yī)師以上根據(jù)ICRU相關(guān)報(bào)道完成。GTV為宮頸原發(fā)病灶，GTVnd為陽性淋巴結(jié)。CTV包括GTV、GTVnd、宮體、宮旁、部分陰道及淋巴引流區(qū)。宮旁又包括側(cè)界骨盆壁或與淋巴結(jié)引流區(qū)相銜接，前界達(dá)膀胱后壁，后界達(dá)直腸前壁并根據(jù)具體情況包繞直腸，上界達(dá)髂總動(dòng)脈分叉。淋巴引流亞臨床區(qū)域包括髂內(nèi)、髂外、髂總、骶前淋巴引流區(qū)。pGTVnd為GTVnd外放5 mm，PTV為CTV外放1 cm。同時(shí)勾畫危及器官，包括直腸、膀胱、小腸及盆腔骨髓（包括腰骶骨、髂骨、坐骨、恥骨、股骨頭等照射野范圍內(nèi)所有骨組織），定義盆腔骨髓為骨組織外輪廓。

1.4 計(jì)劃設(shè)計(jì) 所有患者的放療計(jì)劃設(shè)計(jì)均在Pinnacle3（Version 9.10f）軟件系統(tǒng)中完成。采用6MV X線，7野固定野靜態(tài)調(diào)強(qiáng)放療，入射角度分別為0°、51°、103°、154°、206°、257°、309°。射線均使用Elekta Synergy直線加速器完成計(jì)劃。處方劑量為45 Gy/25次，1.8 Gy/次，同時(shí)給予pGTVnd 60 Gy/25次，2.4 Gy/次。靶區(qū)劑量要求95%PTV受照劑量不低于處方劑量，靶區(qū)最高劑量不高于處方劑量的107%。直腸、膀胱限制劑量為V40＜40%，小腸限制劑量為V40＜30%，脊髓Dmax＜46 Gy。對BMS?IMRT組進(jìn)行骨髓劑量限制為V5＜95%，V10＜90%，V20＜80%，V30＜50%。反復(fù)調(diào)節(jié)優(yōu)化參數(shù)，使靶區(qū)及各危及器官受量達(dá)到設(shè)計(jì)要求。

1.5 同步化療方案 兩組患者均采用單藥順鉑周方案同步化療，40 mg/（m2·周），用5周。

1.6 臨床學(xué)指標(biāo) 所有患者急性毒性反應(yīng)遵循美國腫瘤放射治療協(xié)作組織（RTOG）分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估［5］。治療過程中，每周檢查患者血常規(guī)至少1次，并記錄患者白細(xì)胞、血色素及血小板減少最為嚴(yán)重的情況。

1.7 近期療效 按照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RE?CIST）［6］治療結(jié)束后3個(gè)月根據(jù)患者盆腔MRI及腫瘤標(biāo)志物檢測評價(jià)近期療效。

1.8 劑量學(xué)評價(jià)指標(biāo) 目標(biāo)靶區(qū)劑量參數(shù)：PTV、pGTVnd受照的Dmax、Dmin和Dmean。靶區(qū)劑量學(xué)參數(shù)包括劑量不均勻指數(shù)（HI），HI=D5/D95，其中D95和D5分別代表95%和5%的靶區(qū)體積所得到的絕對劑量，HI值越接近于1，表明靶區(qū)內(nèi)劑量分布越均勻；適形指數(shù)（CI），CI=（Vt，ref/Vt）×（Vt，ref/Vref），其中Vt，ref為參考等劑量線所包繞的靶區(qū)體積，Vt為靶區(qū)體積，Vref為參考等劑量曲線面所包繞的所有區(qū)域體積，CI值越接近于1，表明適形度越好。直腸、膀胱及小腸的比較指標(biāo)為Dmax、Dmean、V30、V40和V50。骨髓的指標(biāo)為 Dmax、Dmean、Dmin、V5、V10、V20、V30、V40和 V50。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件對各計(jì)劃結(jié)果進(jìn)行分析，靶區(qū)及危及器官計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，骨盆體積計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料 30例入組患者年齡范圍為47～67歲，中位年齡51歲。見表1。

表1 兩組患者的臨床資料比較Tab.1 Distribution of clinical features of two groups 例

2.2 靶區(qū)覆蓋率及均勻性、適形度 對于PTV，BMS?IMRT組HI優(yōu)于IMRT組（P=0.016）而CI遜于IMRT組（P=0.011）；對于pGTVnd，CI、HI，兩組無明顯差異（P＞0.05）。見表2。

2.3 危及器官劑量 兩組間膀胱的Dmean有明顯差異（t=2.49，P=0.019），余兩組危及器官劑量無明顯差異（P＞0.05）。見表3。

表2 兩種計(jì)劃的靶區(qū)劑量學(xué)比較Tab.2 Dosimetric comparison of target volume of two groups ±s

表2 兩種計(jì)劃的靶區(qū)劑量學(xué)比較Tab.2 Dosimetric comparison of target volume of two groups ±s

靶區(qū)pGTVnd PTV指標(biāo)CI HI CI HI IMRT組0.72±0.04 1.07±0.02 0.66±0.64 1.03±0.02 BMS?IMRT 組0.75±0.06 1.05±0.01 0.73±0.58 1.05±0.02 t值-1.29 2.11-2.74-2.57 P值0.207 0.44 0.011 0.016

表3 兩組計(jì)劃危及器官劑量學(xué)差異比較Tab.3 Comparison of the dose?volume parameters of OARs among two groups±s

表3 兩組計(jì)劃危及器官劑量學(xué)差異比較Tab.3 Comparison of the dose?volume parameters of OARs among two groups±s

指標(biāo)膀胱Dmax（cGy）Dmean（cGy）V30（%）V40（%）V50（%）直腸Dmax（cGy）Dmean（cGy）V30（%）V40（%）V50（%）小腸Dmax（cGy）Dmean（cGy）V30（%）V40（%）V50（%）IMRT 5 844.3±568.0 4 351.2±304.7 96.2±4.5 69.0±16.0 12.8±16.3 5 358.0±481.8 4 366.8±380.5 97.9±4.7 74.0±14.9 10.1±19.5 5 892.0±559.2 2 922.8±622.5 48.3±18.0 28.0±14.8 5.4±7.4 BMS?IMRT 5 600.9±592.3 4 017.5±420.2 87.4±15.0 56.6±17.7 4.4±10.4 5 160.2±455.6 4 076.2±551.3 91.3±15.1 72.1±24.0 2.4±8.9 5 460.3±555.8 2 824.9±852.0 47.2±18.6 22.3±14.8 2.0±4.0 t值1.15 2.49 2.18 2.03 1.70 1 155 1.68 1.62 0.27 1.37 2.04 0.359 0.16 1.05 0.01 P值0.26 0.019 0.38 0.052 0.1 0.258 0.104 0.117 0.79 0.179 0.051 0.722 0.87 0.303 0.134

2.4 骨盆劑量學(xué)差異比較 兩組骨盆劑量學(xué)有明顯差異（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組計(jì)劃骨盆WPC劑量參數(shù)比較Tab.4 Comparison of dose?volume parameters of pelvis among two groups ±s

表4 兩組計(jì)劃骨盆WPC劑量參數(shù)比較Tab.4 Comparison of dose?volume parameters of pelvis among two groups ±s

WPC Dmax（cGy）Dmean（cGy）Dmin（cGy）V5（%）V10（%）V20（%）V30（%）V40（%）V50（%）IMRT 6 124.3±224.9 3 304.1±227.9 358.2±176.1 98.2±1.5 93.4±5.1 82.0±7.9 61.2±6.2 28.9±11.4 6.4±5.7 BMS?IMRT 5 822.0±344.4 2 687.6±594.3 192.42±45.4 91.8±7.3 83.9±8.8 69.528±10.0 43.6±12.0 25.4±10.0 2.6±2.5 t值2.846 3.751 3.53 3.32 3.652 3.81 5.04 0.906 2.34 P值0.008 0.001 0.001 0.002 0.001 0.001 0.043 0.037 0.027

2.5 臨床學(xué)研究 BMS?IMRT組及IMRT組2級及2級以上急性泌尿系統(tǒng)及下消化道毒性反應(yīng)毒性發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.666；P=0.624）；有26例患者發(fā)生了不同程度的急性骨髓抑制，2級及以上骨髓抑制發(fā)生χ2=6.125，P=0.013。見表5。

表5 兩組間急性毒性反應(yīng)比較Tab.5 Comparison of acute toxicity of OARs among two groups 例

2.6 療效分析 IMRT組CR 12例，PR 1例，SD 1例，PD 0例，有效率為93.3%；BMS?IMRT組CR 12例、PR 2例、SD 1例、PD 1例，有效率為93.3%，兩組間比較：χ2=0，P=1.000，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

本研結(jié)果顯示，BMS?IMRT組PTV均勻性不如IMRT組，但適形度優(yōu)于IMRT組。IMRT組膀胱Dmean優(yōu)于BMS?IMRT組，余兩組危及器官無明顯差異。表明在設(shè)計(jì)計(jì)劃過程中對骨盆進(jìn)行單獨(dú)限量既提高了靶區(qū)適形度同時(shí)對其他危及器官受量沒有明顯影響。進(jìn)一步比較臨床學(xué)結(jié)果，兩組急性下消化道及泌尿系統(tǒng)毒性反應(yīng)發(fā)病率無明顯差異，而BMS?IMRT組在2級以上骨髓抑制發(fā)生率明顯低于IMRT組。劑量學(xué)結(jié)果進(jìn)一步在血液學(xué)結(jié)果上得到驗(yàn)證。兩組患者近期療效有效率相同。

MELL等［7］對 37 例行BMS?IMRT同期順鉑單藥周療方案（每周40 mg/m2）的宮頸癌患者的骨盆骨髓進(jìn)行了研究發(fā)現(xiàn)V10＞90%較V10＜90%時(shí)的2級血液毒性發(fā)生率增加了6倍；ALBUQUERQUE等［8］研究了40例同期放化療的宮頸癌患者得到結(jié)論V20為2級以上骨髓抑制獨(dú)立預(yù)測因子（r=0.8，P＜0001），當(dāng)V20＞80%時(shí)，血液毒性相對危險(xiǎn)度為4.5（95%CI：1.08 ～ 18.69，P＜0.05）。BAZAN 等［9］使用Lym an模型計(jì)算TD 50接近30 Gy，故推薦對V30≤ 50%。唐滟等［10］研究發(fā)現(xiàn)V40＜ 41% 和 V50＜9%是宮頸癌同步放化療3、4級骨髓抑制的保護(hù)性界限，能減少3、4級骨髓抑制的發(fā)生率。KLOPP等［11］骨盆平均受照體積＞32.4 Gy的患者更易出現(xiàn)2級以上骨髓抑制。本實(shí)驗(yàn)BMS?IMRT組均達(dá)到上述要求，此時(shí)IMRT組V10＜95%，V20、V30分別為（93.4± 5.1）%、（61.2± 6.2）%，V40和V50分別＜30%、＜7%。IMRT組Dmean為（3 304.1±227.9）Gy。綜合上述內(nèi)容及本研究結(jié)果，建議計(jì)劃設(shè)計(jì)時(shí)可重點(diǎn)限制骨盆骨髓劑量為V20＜75%、V30＜50%。

目前國內(nèi)外少見報(bào)道淋巴結(jié)陽性宮頸癌患者骨盆受照劑量及骨髓抑制發(fā)病率情況。本研究的不足在于入組患者較少及可能存在入組偏差。宮頸癌為盆腹腫瘤，擺位誤差及器官運(yùn)動(dòng)對靶區(qū)影響較大，目前PTV生成規(guī)律仍不明確，故大多數(shù)情況采用均勻外擴(kuò)1 cm的辦法，本研究也沿用此做法。

綜上所述，對于盆腔淋巴結(jié)陽性宮頸癌患者，BMS?IMRT在保證靶區(qū)覆蓋率及保護(hù)危及器官的同時(shí)能顯著降低骨盆骨髓受量，降低骨髓抑制的發(fā)生率。推薦限制骨髓劑量為V20＜75%、V30＜50%。但該結(jié)論仍需大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。宮頸癌術(shù)后同步放化療的急性血液學(xué)不良反應(yīng)的NTCP模型尚需進(jìn)一步完善。利用圖像引導(dǎo)技術(shù)［12-13］降低患者擺位誤差、質(zhì)子放療［14］等技術(shù)可能進(jìn)一步保護(hù)骨髓。

（志謝：本項(xiàng)目受到廣州市醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科（2017-2019年）腫瘤治療學(xué)及實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤學(xué)項(xiàng)目資助）

［1］ TOGAMI S，KAMIO M，YANAZUM S，et al.Can pelvic lymphadenectomy be omitted in stage IA2 to IIB uterine cervi?cal cancer？［J］.Int J Gynecol Cancer，2014，24（6）：1072?1076.

［2］ MATSUO K，SHIMADA M，AOKI Y，et al.Comparison of ad?juvant therapy for node?positive clinical stage IB?IIB cervical cancer：Systemic chemotherapy versus pelvic irradiation ［J］.Int J Cancer，2017，141（5）：1042?1051.

［3］ YAN K，RAMIREZ E，XIE X J，et al.Predicting severe hema?tologic toxicity from extended?field chemoradiation of para?aor?tic nodal metastases from cervical cancer［J］.Pract Radiat On?col，2017，8.pii：S1879?8500（17）30195?9.

［4］ CHUNG H H，CHEON G J，KANG K W，et al.Preoperative PET/CT FDG standardized uptake value of pelvic lymph nodes as a significant prognostic factor in patients with uterine cervi?cal cancer［J］.Eur J Nucl Med Mol Imaging，2014，41（4）：674?681.

［5］ COX J D，STETZ J，PAJAK T F.Toxicity criteria of the Radia?tion Therapy Oncology Group（RTOG）and the European orga?nization for research and treatment of cancer（EORTC）［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1995，31（5）：1341?1346.

［6］ WATANABE H，OKADA M，KAJI Y，et al.New response evaluation criteria in solid tumours?revised RECIST guideline（version 1.1）.［J］.Eur J Cancer，2009，45（2）：228?247.

［7］ MELL L K，KOCHANSKI J D，ROESKE J C，et al.Dosimet?ric predictors of acute hematologic toxicity in cervical cancer pa?tients treated with concurrent cisplatin and intensity?modulated pelvic radiotherapy［J］.Inter J Radiat Oncol Biol Phys，2006，66（5）：1356?1365.

［8］ ALBUQUERQUE K，GIANGRECO D，MORRISON C，et al.Radiation?related predictors of hematologic toxicity after concur?rent chemoradiation for cervical cancer and implications for bone marrow?sparing pelvic IMRT［J］.Inter J of Radiat Oncol Biol Phys，2011，79（4）：1043.

［9］ BAZAN J G，LUXTON G，KOZAK M M ，et al.Norm al tis?sue com plication probability m odeling of acute hem atologic?toxicity in patients receiving pelvic IM RT and concurrent chem otherapy［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，84（3）：350.

［10］唐滟，袁亞維.宮頸癌調(diào)強(qiáng)放射治療同步化學(xué)藥物治療骨髓抑制的相關(guān)因素分析［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2016，26（03）：110?114.

［11］ KLOPP A H，MOUGHAN J，PORTELANCE L，et al.Hemato?logic toxicity in RTOG 0418：a phase 2 study of postoperative IMRT for gynecologic cancer［J］.Inter J Radiat Oncol Biol Phys，2013，86（1）：83.

［12］劉艷，張潔，佐合拉古麗等.宮頸癌常規(guī)放療與圖像引導(dǎo)的調(diào)強(qiáng)放療近期并發(fā)癥及療效的對比［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2016，32（2）：211?214.

［13］ MELL L K，SIRAK I，WEI L，et al.Bone marrow?sparing in?tensity modulated radiation therapy with concurrent cisplatin for stage IB ?IVA cervical cancer：An International Multicenter Phase II Clinical Trial（INTERTECC?2）［J］.Inter J Radiat On?col Biol Phys，2017，97（3）：536.

［14］ SONG W Y，HUH S N，LIANG Y，et al.Dosimetric compari?son study between intensity modulated radiation therapy and three?dimensional conformal proton therapy for treatment of cer?vical cancer［J］.Inter J Radiat Oncol Biol Phys，2009，75（3）：S359?S359.