幽門螺桿菌感染與帕金森病運動并發(fā)癥的關系研究

馮耀耀 張長國 陳靜 張強春 周勝華

左旋多巴仍是目前治療帕金森病最為有效的藥物之一，但長期使用導致的運動并發(fā)癥如異動癥、癥狀波動、劑末現(xiàn)象會使治療變得復雜。左旋多巴主要在近段小腸（十二指腸、空腸）被轉運入血，任何干擾其在胃腸道吸收的因素都有可能導致療效減退及開關現(xiàn)象的發(fā)生[1]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌感染可能干擾了左旋多巴的吸收，清除幽門螺桿菌可以增加左旋多巴的血藥濃度，提高臨床療效[2]。關于幽門螺桿菌感染與帕金森病患者運動并發(fā)癥的相關性尚不明確，本研究分析帕金森病患者幽門螺桿菌感染情況，探討幽門螺桿菌與帕金森病運動并發(fā)癥的關系，現(xiàn)將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2015年1月至2016年12月在本院門診及住院的帕金森病患者100例，其中男58例，女42 例，年齡 59～78（68.7±6.9）歲。所有患者符合英國腦庫關于帕金森病的診斷標準，且距確診為帕金森病至少5年，均長期接受左旋多巴治療 [左旋多巴等效劑量：250mg多巴絲肼片（美多芭）=200mg左旋多巴；250mg卡左雙多巴控釋片（息寧）=150mg左旋多巴]。排除由腦血管病、藥物等引起的帕金森病或帕金森疊加綜合征患者；有明確胃潰瘍病史者；1個月內使用過抗生素、質子泵抑制劑、鉍劑等對幽門螺桿菌有影響的藥物者。根據(jù)14C呼氣試驗檢測結果，將研究對象分為幽門螺桿菌感染組和幽門螺桿菌非感染組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批同意，將研究內容告知患者或其家屬并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.114C呼氣試驗 檢測前禁食4～6h，受試前漱口。用約120ml的溫飲用水送服尿素[14C]膠囊1粒（由上海欣科醫(yī)藥有限公司提供），靜坐10～20min。在專職醫(yī)生的指導下向CO2吸收劑中吹氣，直到CO2吸收飽和，由專職醫(yī)生對CO2吸收劑進行檢測。14C測定結果≥100dpm/mmol CO2，判定為幽門螺桿菌感染。＜100dpm/mmol CO2，判定為非幽門螺桿菌感染。

1.2.2 葉酸、維生素B12、同型半胱氨酸檢測 取患者靜脈血2ml分離血漿后置于-70℃環(huán)境中保存待測。應用Waters公司Baseline 810型高效液相色譜儀，高效液相色譜（HPLC-FD）法測定血漿同型半胱氨酸水平。同時采用放免方法測定血漿葉酸、維生素B12水平。

1.2.3 臨床癥狀評估 采用改良的H-Y評分評估帕金森病嚴重程度，使用帕金森病統(tǒng)一評分量表（UPDRSIV）評定患者異動癥、臨床癥狀波動、治療并發(fā)癥，并將UPDRSIV表中的第41項（是否合并睡眠障礙）單獨列出以評定患者的睡眠障礙發(fā)生情況；使用9項劑末現(xiàn)象癥狀量表（WOQ-9）評估患者服藥后劑末現(xiàn)象，當患者出現(xiàn)WOQ-9中的一個癥狀且在下一次服藥后癥狀改善時提示存在劑末現(xiàn)象，反映癥狀波動情況[3]。

1.2.4 觀察指標 比較兩組患者的一般資料以及UPDRSIV、UPDRSIV-41、WOQ-9評分及血清學指標。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，組間連續(xù)變量比較采用協(xié)方差分析，并在協(xié)方差基礎上采用傾向性匹配以調整兩組在年齡、性別方面的差異。計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 感染組與非感染組一般資料比較 合并有幽門螺桿菌感染者32例，無幽門螺桿菌感染者68例。兩組一般資料比較見表1。

表1 感染組與非感染組一般資料比較

由表1可見，在未匹配分析時，兩組年齡比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），兩組性別、病程、H-Y評分、左旋多巴等效劑量比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；經(jīng)匹配后分析，兩組一般資料比較均無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05）。

2.2 兩組UPDRSIV、睡眠障礙發(fā)生率、WOQ-9評分及血清學指標比較 見表2。

由表2可見，無論是否經(jīng)過匹配分析，感染組UPDRSIV、睡眠障礙發(fā)生率、WOQ-9評分均低于非感染組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。兩組葉酸、維生素B12、同型半胱氨酸水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

3 討論

長期接受左旋多巴治療的患者可導致諸如癥狀波動、異動癥等運動并發(fā)生癥的發(fā)生，目前關于異動癥的機制未明，近年來的研究顯示多巴胺能突觸前、后受體及調節(jié)因子的改變可能導致了運動并發(fā)癥的發(fā)生[4]，而在這其中，長期間斷性左旋多巴的脈沖式刺激是運動并發(fā)癥發(fā)生的直接原因。因此，左旋多巴在胃腸道內的合理吸收是帕金森病臨床癥狀改善的前提。而幽門螺桿菌作為常見的一種消化道內致病菌，干擾了左旋多巴的吸收及轉運。近年來的關于幽門螺桿菌感染與帕金森病相關性的系統(tǒng)回顧顯示，37%～59%的帕金森病患者合并有幽門螺桿菌感染，且幽門螺桿菌感染后將干擾左旋多巴的吸收與代謝，進而影響了臨床療效[5]。

表2 兩組UPDRSIV、UPDRSIV-41、WOQ-9評分及血清學檢查比較

目前國內外大多數(shù)的研究多集中于幽門螺桿菌感染與帕金森病運動癥狀的相關性，Tan等[6]發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌感染組的帕金森病患者UPDSRⅢ評分升高，單位時間行走步數(shù)減少，再調整了年齡、病程等因素后，幽門螺桿菌感染仍然是影響其運動功能的最主要因素；許文芳等[7]也發(fā)現(xiàn)清除幽門螺桿菌治療3個月后UPDRS評分觀察組較對照組有明顯改善。然而，目前關于幽門螺桿菌與帕金森病患者中晚期運動并發(fā)癥的關系鮮有報道，幽門螺桿菌的感染是否參與了運動并發(fā)癥的發(fā)生，清除幽門螺桿菌后是否可以提高運動并發(fā)癥的治療療效值得進一步探討。

本研究以幽門螺桿菌感染與帕金森病癥狀波動及異動癥相關性為研究目的，結果顯示32%的帕金森病患者合并有幽門螺桿菌感染，然而，與預想的研究結果有所不同的是，幽門螺桿菌感染患者癥狀波動減少、異動癥的發(fā)生及睡眠障礙少于非感染組。目前認為幽門螺桿菌的感染主要了延緩了左旋多巴在胃內的吸收、排空，延遲了左旋多巴的入血速度[8]。Pierantozzi等[9]研究發(fā)現(xiàn)在帕金森患者清除幽門螺桿菌后，左旋多巴吸收的血藥濃度-時間AUC及血藥峰濃度（Cmax）增加50%。而癥狀波動及異動癥等運動并發(fā)癥被認為與長期接受高劑量脈沖式左旋多巴的治療有關，我們也發(fā)現(xiàn)，兩組所使用的左旋多巴劑量相對較高，與既往的結論類似，因此，我們推測幽門螺桿菌感染可能延緩了左旋多巴在胃內的排空，進而使左旋多巴入血及透過血腦屏障的時間延遲，避免了左旋多巴迅速達到血藥峰濃度和左旋多芭的脈沖式刺激，進而減少了癥狀波動、異動癥和劑末現(xiàn)象等運動并發(fā)癥的發(fā)生[10]。

然而本研究中我們也注意到，14C呼氣試驗雖能快速檢測患者是否合并有幽門螺桿菌感染，卻并不能區(qū)分患者是淺表性胃炎還是萎縮性胃炎或胃潰瘍等疾病，而維生素B12等缺乏與萎縮性胃炎有著明確的關系[11]。本研究中我們雖然發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染組與非感染組的血清葉酸、維生素B12、同型半胱氨酸等無明顯差異，但是否在幽門螺桿菌感染的亞組（淺表性胃炎組、萎縮性胃炎組）有所不同還未得知，需進一步擴大樣本進行觀察并探討其機制。

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