自身免疫性甲狀腺炎與乳腺癌關系的Meta分析

曾斌，劉瑛，沈方媛，吳慧，印國兵

（重慶醫科大學附屬第二醫院 乳甲胰外科，重慶 400010）

乳腺癌是一種激素依賴性惡性腫瘤[1]，是全世界女性最常見的惡性腫瘤之一[2]，近年來，中國女性乳腺癌發病率呈上升趨勢[3]。甲狀腺疾病也是臨床常見疾病[4]，且女性更常見[5-6]，研究指出多種甲狀腺疾病與乳腺癌存在關系[7-9]，而關于自身免疫性甲狀腺炎與乳腺癌的關系一直存在爭議[10-12]，一些學者認為甲狀腺自身抗體會增加乳腺癌發生風險[13]，然而一些學者則認為甲狀腺自身抗體是乳腺癌的保護因素[4]。而甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TGAb）、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）是自身免疫性甲狀腺炎診斷的標準，因此本研究通過檢索自身免疫性甲狀腺炎與乳腺癌相關性的文獻，進行系統評價和Meta分析以期獲得自身免疫性甲狀腺炎與乳腺癌相關性的證據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

使 用“thyroid disease”“thyroid function test”“autoimmune thyroiditis”“thyroperoxidase antibodies”“thyroglobulin antibodies”“breast cancer”“breast neoplasm”“breast carcinoma”為檢索詞，采用主題詞、關鍵詞與自由詞相結合的方式，不限制文章語言在Pubmed、Embase、Cochrane圖書館、谷歌學術等數據庫進行相關文獻搜索，并同時查閱檢出文獻的參考文獻作為補充，檢索時間從各數據庫建庫至2017年5月15日。

1.2 納入排除標準

1.2.1 文獻納入標準 ①研究類型：臨床對照實驗，包含臨床隨機對照實驗及臨床非隨機對照實驗；②受試對象：女性乳腺癌患者作為病例組，未患甲狀腺及乳腺相關疾病的健康女性作為對照組，不限制國籍，地域，腫瘤分期等；③研究指標：通過甲狀腺功能、病理學等相關檢查明確受試者甲狀腺自身抗體情況；④各研究統計學方法正確，且能提供甲狀腺自身抗體與乳腺癌關系的統計指標或者可以根據提供的數據算出。

1.2.2 文獻排除標準 ①納入文獻未設置對照組；②統計學方法錯誤或數據前后矛盾；③不能提取相關數據。

1.3 數據提取

嚴格按照納入排除標準對數據進行提取，2位獨立研究者數據提取吻合度為95.3%，隨后由其他作者進行驗證，當出現爭議時由第3位研究者進行裁決，提取的相關信息包括：第一作者，發表時間，對照組及病例組的人數等。

1.4 文獻質量評價

采用美國衛生保健質量和研究機構（Agency for Health Care Research and Quality，AHRQ）推薦的橫斷面研究文獻質量評價表對納入文獻進行質量評價，該表由11個條目組成，分別用“是”“否”“不清楚”衡量，回答“是”得1分，回答“不清楚”或“否”得0分。文章質量評定如下：低質量=0～3，中等質量4～7，高質量=8～11[14]。

1.5 統計學方法

數據分析采用Stata 12.0統計軟件，隨機效應模型計算總的比值比（odds ratio,）、95%可信區間（confidence interval,CI）來評價甲狀腺自身抗體與乳腺癌相關風險。各研究間的異質性采用Q檢驗和I2檢驗，并用P值及I2衡量異質性大小。若P＞0.1或I2≤50%，則無明顯異質性，采用固定效應模型合并數據；若P＜0.1或I2＞50%，則認為多個研究結果之間有異質性，采用隨機效應模型合并數據，并采用敏感性分析和亞組分析等分析異質性來源。Begg's和Egger's檢測發表偏移，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選及特征

按照既定的檢索式，共檢索到3 059篇相關文獻，排除自身免疫性甲狀腺炎與乳腺癌無關的文章3 037篇，通讀全文22篇，其中動物研究文章2篇，綜述3篇文章，無TPOAb或TGAb相關數據文章8篇，因此最終納入9篇橫斷面研究文章（見圖1），其中與TPOAb有關文章8篇，與TGAb有關文章7篇。納入文獻的主要特征見表1。

2.2 TPOAb與乳腺癌關系的Meta分析結果

納入8篇文章（累計樣本量1 209例）分析TPOAb與乳腺癌的關系，Meta分析總效應結果表明：I2=36.10%，表明各研究間無異質性，P=0.14，表明文獻質量對合并結果不產生影響，采用固定效應模型。合并后總的（95%CI：1.93，3.68），表明TPOAb陽性者患乳腺癌的危險是甲狀腺功能正常者的2.66倍，差異有統計學意義（Z=5.920，P=0.000）；亞組分析結果也表明歐洲及亞洲乳腺癌患者血清TPOAb高于健康人群，差異有統計學意義，且異質性均較小。見圖2。

圖1 文獻檢索流程及結果

表1 納入文獻的基本特征

2.3 TGAb與乳腺癌關系的Meta分析結果

納入7篇文章（累計樣本1 198例）分析TGAb與乳腺癌的關系，Meta分析結果表明：I2=4.70%，表明各研究間無異質性，P=0.39，表明文獻質量對合并結果不產生影響，采用固定效應模型。合并后的（95%CI：1.67，3.18），表明TGAb陽性者患乳腺癌的危險是甲狀腺功能正常者的2.30倍，差異有統計學意義（Z=5.070，P=0.000），見圖 3。

2.4 敏感性分析及發表偏移

采用敏感性分析單個研究對總體效應的影響，結果表明納入研究中單個研究對總體效應未產生影響。Begg's和Egger's檢測文章發表偏移，結果表明兩者差異無統計學意義，納入研究沒有明顯發表偏移，可信度較高，見表2。

圖2 TPOAb與乳腺癌關系的Meta分析森林圖

圖3 TGAb與乳腺癌關系的Meta分析森林圖

表2 發表偏移總結

3 討論

較多研究結果表明甲狀腺相關抗體（TGAb，TPOAb）與乳腺癌的發生發展存在關系，但其研究結果一直處于爭論之中，國內相關研究也相對較少[23-24]。本研究探析自身免疫性甲狀腺炎與乳腺癌之間的相關性，發現乳腺癌患者中甲狀腺相關抗體水平較高。

臨床研究和流行病學資料顯示，甲狀腺自體抗體可能促進乳腺癌的發生和發展。乳腺癌患者的甲狀腺自身抗體水平較高，PRINZI等[6]研究發現，乳腺癌組甲狀腺抗體陽性者高于正常人與本研究結果類似。但也有相反的研究結果表明甲狀腺自身抗體是乳腺癌的保護性因素[12]，該研究采用TPOAb（陽性＞60 u/ml），TGAb（陽性＞60 u/ml）的定量診斷標準明確甲狀腺自身抗體陽性患者，而在本研究中采用準確性更高、更敏感的定性分析來確定甲狀腺自身抗體陽性者。甲狀腺自身抗體與乳腺癌風險的森林圖結果無異質性，且敏感性分析表明異質性并不來自某一篇或幾篇文章。CHEN等[8]研究結果雖然有大樣本的納入人數（n=25 125），但仍被排除在本研究之外，主要因為該研究未設置健康人作為對照組，不滿足本研究的納入排除標準。

然而至今仍未發現自身免疫性甲狀腺炎與乳腺癌之間的因果關系，一些假說的提出試著解釋兩者因果關系：①甲狀腺及乳腺組織均表達鈉/碘同向轉運體（sodium/iodide symporter,NIS）、甲狀腺過氧化物酶（thyroid peroxidase antibody,TPO）等共同抗原，乳腺組織表達率較甲狀腺低，介導氧化碘的吸收導致乳腺癌發生[25-27]；②NIS、TPO的mRNA表達及相關蛋白也在甲狀腺及乳腺組織中發現[28-30]；③乳腺組織表達NIS需要在催產素、催乳素及雌激素的共同作用，癌組織表達率高于周圍正常乳腺組織[31-32]。乳腺組織的NIS表達為未來的治療提供新的可能，通過上調乳腺組織的NIS表達，進而實現放射性碘的靶向治療，該模型已經在前列腺癌減小腫瘤體積方面取得成就[33]。

為提高本研究的質量，筆者制定了嚴格的納入排除標準，對檢索文章沒有時間和語言的限制，廣泛的檢索和2～3個獨立的研究者獨自進行數據的提取與分析，數據的處理結果吻合度較高是本研究的優勢所在，而納入的文獻全部是橫斷面研究缺乏高質量的隨機對照實驗，雖然結果表明文獻質量沒有對合并效應結果產生影響，但因所有數據均來自觀察性研究，且Meta分析本身屬于觀察性研究，因此研究可能會受混雜因素的影響而存在偏倚，如地域環境及年齡等常見混雜因素。故將血清TPOAb按照地域環境分為亞洲組及歐洲組，其結果也表明乳腺癌患者血清TPOAb高于健康組，不受地域環境影響；但血清TGAb因納入文獻全是歐洲人群，不能探討地域環境因素。此外，年齡也是乳腺癌和甲狀腺相關抗體的一個重要混雜因素，但本研究不能從每一篇文章中提取平均年齡或年齡范圍的相關資料，進一步高質量大樣本的研究來確定年齡的影響是很有必要的。

綜上所述，本研究結果表明乳腺癌患者中血清TPOAb、TGAb較正常人高，但相關機制仍不清楚，需要大量相關基礎實驗證實；但本結論提示血清TPOAb、TGAb檢測可能有助于乳腺癌患者的篩查，但能否進一步成為乳腺癌腫瘤標志物仍需高質量前瞻性研究來探索。

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