來曲唑聯合坤泰膠囊治療克羅米芬抵抗的PCOS不孕患者療效分析

王琴，劉朝霞，趙穎，謝曉英，謝小青

PCOS患者出現不孕現象的主要原因在于排卵障礙，目前臨床上解決這類患者妊娠的首選治療方法是藥物促排卵治療。一線促排卵藥物為CC，但約15～25%的PCOS患者使用CC持續無排卵即CC抵抗[1]。臨床上比較常用的另一類口服促排卵藥物為LE，它屬于芳香化酶抑制劑，具有促排卵成功率高，對子宮內膜影響小等特點。坤泰膠囊為純中藥制劑，研究顯示其可改善子宮內膜容受性，有助于胚胎著床[2]，增加PCOS患者排卵率及妊娠率[3]。本研究分析LE聯合坤泰膠囊治療CC抵抗的PCOS不孕患者的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 按照知情告知自愿原則選擇2015年4月～2017年10月于本院診斷為CC抵抗史的PCOS并不孕患者105例為研究對象，年齡20～35歲，不孕年限1～6年，體重指數（BMI）19～28，均行子宮輸卵管碘油造影提示子宮形態容積正常、雙側輸卵管通暢，各項免疫指標均陰性（如抗精子抗體、抗子宮內膜抗體、抗心磷脂抗體），經預處理后促排卵周期的月經第2～4 d抽血查性激素、泌乳素、游離甲功三項水平均在正常范圍。所有研究對象均無生殖器炎癥、生殖器畸形、腫瘤等，并且男方精液檢查正常，夫妻性生活正常。將105例患者隨機分為兩組，①對照組50例：單純給予LE治療；②觀察組55例：LE聯合坤泰膠囊治療。兩組患者的年齡、不孕年限、孕次、BMI、基礎性激素水平等臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。

PCOS的診斷標準：①稀發排卵或無排卵；②高雄激素的臨床表現和/或高雄激素血癥；③卵巢多囊性改變：一側或雙側卵巢直徑2～9 mm的卵泡≥12個，和/或卵巢體積≥10 ml。以上3條中符合2條，并且排除了其他高雄激素的疾病，即可診斷PCOS[4]。

不孕癥的診斷標準：育齡期的女性，如果未采取任何避孕措施，有正常的性生活，同居1年未妊娠者診斷為不孕癥[5]。

CC抵抗：月經第5天開始口服CC 50 mg/d共5 d，第10天陰道超聲監測卵泡發育情況，至20 d左右未見成熟卵泡，無排卵或內膜增厚不明顯（小于5 mm），CC加量至150 mg/d仍未見優勢卵泡，連續運用3周期無排卵者[1，6]。

1.2 治療方法與觀察指標 兩組患者均從月經第5天開始口服LE 5 mg/（次·d）促排卵（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H19991001），共5 d。觀察組同時口服坤泰膠囊（貴陽新天藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字Z20000083），4粒/次，3次/d，直至確定妊娠或助孕失敗月經來潮。月經第12天常規陰道超聲監測患者卵泡發育情況，取卵泡的最大切面兩條相互垂直的徑線的平均值為卵泡大小，同時記錄卵泡數目、子宮內膜厚度及子宮內膜類型。如果此時有直徑大于10 mm的卵泡則視為優勢卵泡，陰道超聲繼續監測直至其發育成熟。若此時無優勢卵泡發育則肌注尿促性素（HMG）75 U/（支·d），連用3 d后復查陰道超聲，若仍無優勢卵泡則以37.5 U每7天加量1次，用藥至出現優勢卵泡后繼續此劑量肌注直至卵泡發育成熟，并記錄HMG用量。當卵泡直徑＞16 mm時，每天測尿LH，LH陽性或卵泡直徑＞18 mm后肌肉注射絨促性素（HCG）10 000 IU（珠海麗珠集團），HCG日由專人負責行宮頸黏液InSler評分，同時指導患者注射HCG后24 h和48 h同房。注射HCG后3 d陰道超聲監測排卵情況，排卵后每天口服黃體酮膠囊0.2 g共14 d給予黃體支持。14 d后測血HCG確定是否妊娠，35 d后陰道超聲提示宮腔內孕囊回聲見或未見原始心管搏動及異位妊娠定為臨床妊娠。排卵后14 d如果血HCG大于正常值，之后監測出現下降現象直至月經來潮，即發生在月經前期的流產定義為生化妊娠[7]。超聲下子宮內膜形態分為A、B、C 3種類型[8]。

1.3 統計學方法 本研究數據均用SPSS 17.0統計軟件處理，計量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用例數（n）表示，計數資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組成熟卵泡數、排卵率、HCG日子宮內膜情況比較觀察組HCG日子宮內膜厚度、A型率、宮頸黏液InSler評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；觀察組和對照組的成熟卵泡數、排卵率和HMG總用量對比，差異無統計學意義。兩組患者中對促排卵藥物無反應的均為2例，見表1。

表1 兩組成熟卵泡數、排卵率、HCG日子宮內膜情況比較

2.2 妊娠率比較 觀察組的臨床妊娠率（25.45%）高于對照組（20.00%），但差異無統計學意義。宮內妊娠者中對照組有1例、觀察組有2例患者在孕早期出現先兆流產癥狀，但均保胎成功。兩組患者均無發生OHSS病例，見表2。

表2 兩組妊娠率比較

3 討論

PCOS是一種病因復雜，臨床表現多樣化的生殖功能障礙與代謝異常并存的內分泌及代謝紊亂性疾病，在無排卵性不孕癥患者中約占75%。依靠藥物促排卵治療是目前PCOS不孕癥患者首選的治療方案，但約15～25%的PCOS患者使用一線促排卵藥CC后出現持續無排卵現象,即CC抵抗，又稱為難治性PCOS。為此類患者尋找合理的治療方案是臨床醫生面臨的難題。LE屬于第三代甾體類芳香化酶抑制劑，它是機體內雄激素向雌激素轉化過程中的關鍵酶，LE通過抑制芳香化酶的作用使機體內雄激素向雌激素轉化量減少，體內環境處于低雌激素水平狀態，使下丘腦－垂體的負反饋抑制作用解除，這時促性腺激素釋放激素（GnRH）分泌,促進卵泡的發育成熟。與CC相比具有半衰期短，不影響雌激素受體等優點，在促排卵方面有較好療效，是目前臨床上治療排卵異常不孕癥的理想藥物[9]。LE誘發排卵率高，但排卵后形成的受精卵是否能成功著床，與子宮內膜的容受性密切相關。目前評價子宮內膜容受性常用的指標有子宮內膜厚度、子宮內膜超聲類型，子宮內膜血流參數（PI、RI）等[10]。

腎陰不足是中醫學認可的導致排卵障礙的根源，坤泰膠囊由一味君藥（熟地黃）、三味臣藥（黃連、白芍、黃芩）和兩味佐藥（阿膠、茯芩）研制而成。具體有補腎滋陰養血，調節陰陽平衡及免疫功能的作用[11]。有研究表明坤泰膠囊可改善卵巢微循環，使卵巢組織中性激素受體含量升高，恢復卵巢分泌激素，改善卵巢功能，刺激卵泡的生長發育。另外，坤泰膠囊還可調節機體內激素水平，促進子宮內膜增生，有助于胚胎著床[12-13]。本研究發現兩組患者的成熟卵泡數、排卵率、HMG總用量比較差異無統計學意義，但觀察組（LE+坤泰膠囊組）患者HCG日的子宮內膜厚度、子宮內膜A型率及宮頸黏液InSler評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），可見坤泰膠囊可提高子宮內膜的容受性，為胚胎著床提供適合的環境。而臨床妊娠率比較觀察組優于對照組，雖然本研究顯示其差異無統計學意義，但經后可通過增大樣本量計算累計妊娠率繼續觀察研究。本研究應用LE聯合坤泰膠囊中西醫結合治療CC抵抗的PCOS不孕癥患者，價格低廉，服用方法簡便，坤泰膠囊作為促排卵輔助藥物，有助于改善子宮內膜的容受性，利于胚胎著床，對于提高CC抵抗的PCOS不孕癥患者的妊娠率具有重要意義。

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